拉米夫定是核苷类抗病毒药物，1998年起正式用于治疗乙肝，曾经风靡一时，迄今为止治疗病例超过20万人次，随着治疗时间的推移和长期观察，该药的问题逐渐暴露出来。选择使用拉米夫定治疗乙肝一定要慎重，以下简要介绍一下该药主要存在的一些问题和合理使用方法： 1先喜后忧的现实。拉米夫定治疗开始后2周内血清中的乙肝病毒水平迅速降低，抑制率超过基础值的90％，基础病毒水平较低的病人，90％以上可以出现血清乙肝病毒DNA检测转阴；病毒基础水平较高者，服药后1个月内病毒水平迅速降低，然后低水平持续，治疗期间保持稳定，但停药后又逐渐增高。拉米夫定治疗3个月内转氨酶水平逐渐降低，1年治疗期间90％以上病人持续正常。但是治疗1年后问题逐渐出现，已经转阴的乙肝病毒DNA可能又转为阳性，再次转阳概率逐年增多，不少患者转氨酶也再次升高，这种先喜后忧的现实问题非常普遍，导致这种现象的原因是拉米夫定仅能起到抑制病毒的作用，随着治疗用药时间的延长，这种病毒为逃避药物的打击，开始发生变异，最终会出现多种变异病株取代原始的野生株，耐药现象随之产生，这时抽血化验会发现乙肝病毒指标再次转阳，变异后的病毒对于抗病毒药物更具有耐药或抗药能力，病情可能加剧。 2较窄的适应证，有限的治疗效果。仅限于治疗有活动性病变的病人，对于慢性乙肝病毒携带者无效，在有活动性病变的病人中，只有适应者能获得缓解，仅能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒。拉米夫定不能有效地清除体内乙肝病毒cccDNA，故不能有效地彻底清除体内潜伏病毒；不能有效抑制乙肝病毒RNA转录，也不能抑制病毒蛋白质翻译，因此不能抑制包括病毒多聚酶在内的各种病毒抗原表达。在一些患者的治疗中，拉米夫定对乙肝病毒e抗原清除效果差，用药1年后，e抗原转阴率只有19％，e抗原持续阳性的患者，即使出现乙肝病毒DNA转阴，一旦停药，就会出现乙肝病毒DNA转阳，个别病例甚至病情恶化。长期使用容易引起病毒多聚酶YMDD序列突变，产生突变株病毒，使药物疗效降低。引起病毒变异的机会越来越大。耐药变异率以每年14%～20％的速率递增。 3遥遥无期的疗程。拉米夫定到底要用多长时间，这的确是一个棘手的问题。早期使用拉米夫定时，曾定为1年，后来看1年根本不够，使用1年后停药，几乎都会出现肝功能和病毒指标“反弹”。《2000年专家指导意见》认为：使用一旦获得乙肝病毒DNA转阴，乙肝病毒e抗原转换为e抗体(即“大三阳”转为“小三阳”)，再继续用药半年，可以停药。实际上获得这样的疗效并非易事，乙肝病毒DNA转阴相对容易，但是e抗原转阴比较困难，出现e抗原／e抗体血清转换更是困难，期待这样理想的疗效，不是短时间的问题，长年累月也未必能达到，达不到这一目的，就需要长期无休止的用药。 4停药后的“反弹”，可能使病情明显加重，甚至恶化。不少患者在用药过程中，突然停药，过了一阵(2～3个月)，肝功能开始波动，有的转氨酶升高，有的胆红素升高，病毒复制指标再次转阳，部分病人可能出现肝功能恶化，病情迅速向失代偿状态进展。所以使用拉米夫定治疗无论有效与否都不能突然停药，而应该逐渐减量，缓慢停药。 5拉米夫定如何使用?12岁以上慢性乙肝患者，转氨酶升高，乙肝病毒DNA阳性，“大三阳”患者，疗程至少1年，治疗要求达到乙肝病毒DNA转阴，“大三阳”转为“小三阳”，肝功能持续正常后，才能考虑停药。整个治疗过程需要在正规专科医院和正规专家指导下进行，每3个月随访一次。
YMDD是4个氨基酸的缩写，该4个氨基酸位于乙肝病毒DNA聚合酶上，是拉米夫定的主要作用位点。如果该位点发生突变，就称为YMDD变异。最常见的变异是M(酪氨酸)被V(缬氨酸)或I(异亮氨酸)取代，分别称为YVDD或YIDD变异。一旦发生了YMDD变异，拉米夫定对HBV DNA的抑制作用就大大下降，称为拉米夫定抵抗。YMDD变异既有在拉米夫定应用后出现的，也有病人未用过拉米夫定却出现了YMDD变异。当长期应用拉米夫定时，发生YMDD变异的比率逐年增加，据来自台湾的文献报道，应用拉米夫定1年时的平均YMDD变异率约为14％，2年、3年和4年分别为38％、49％和66％。我国大陆应用拉米夫定已2年余，但病人发生YMDD变异的百分比还不十分清楚，主要原因是检测YMDD变异的方法还不统一，并缺少大宗病例的报道。国外资料证实，发生了YMDD变异的病毒(变异株)与未发生YMDD变异的病毒(野生株)相比较，变异株的病毒复制活性较低，也就是说，当病毒发生了YMDD变异后，拉米夫定失去了对病毒的抑制作用，病毒重新出现复制，但病毒的复制活性较低，所以乙肝病毒DNA滴度一般低于治疗前。谷丙转氨酶可以正常，也可以升高。出现这种变异后应当如何处理，目前尚有争议，但多数学者认为(根据临床病例观察得出的结论)，继续应用拉米夫定可能对病人更有利，因为保持病毒的低水平复制要比停药后的高水平复制要好。有文献报道，即便发生了YMDD变异，继续使用拉米夫定，仍然会有一些病人出现乙肝病毒e抗原的血清转换(即“大三阳”转为“小三阳”)和组织学的改善。如果停用拉米夫定，经过一段时间后，变异株病毒会逐渐消失，并恢复成野毒株，这时再应用拉米夫定仍然会有效。所以从目前国内外所报道的情况看，病毒的YMDD变异并不构成一个严重的问题，其主要原因就是变异后病情恶化的病例少见，而且变异株病毒在停药后容易消失。当然也有医师主张如果发生了YMDD变异，且乙肝病毒DNA滴度很高，谷丙转氨酶亦明显升高时，应当停用拉米夫定，换用其他抗病毒药物治疗，或不停拉米夫定而加用另一种抗病毒药物如阿地福韦等进行联合治疗。