肝脏是人体新陈代谢最旺盛的器官，在肝脏内进行的系列化反应达500种以上，含有700多种酶，是机体防御系统中最重要的组成部分。正是这种复杂性和多样性，决定了任何一种慢性肝病，特别是慢性乙肝，并不存在“标准”、“统一”的治疗方案。临床上真正的治疗方案的最优化应该是规范化治疗方案框架下的个体化，这也是现代医学的发展方向。临床必须考虑到病例、时机和具体用药的不同选择。比如常见的慢性乙肝和丙肝的不同，同一种肝炎，其肝炎病毒阳性与阴性的不同，其治疗方案是不同的，即使化验指标相近，不同的患者也有区别，不可过于强调所谓的“标准化”、“规范化”，应该在尊重统一疗效标准的前提下，根据不同患者及不同病情采取灵活的个体化治疗方案应是临床的最佳选择，即慢性乙肝治疗方案的优化。 要对慢性乙肝实施因人而异的个体化治疗，首先必须根据以下几个方面作出科学的判断。 （一）病原学诊断的判断 病原学诊断非常重要，因为抗病毒治疗是治疗慢性乙肝的关键。值得注意的是，除了乙肝和丙肝病毒复制能够引起慢性肝炎之外，其他病毒（如巨细胞瘤、EB病毒），其他病原（如寄生虫病、肝豆状核变性、酒精性肝病、脂肪肝等）都有可能引起类似慢性病毒性肝炎的表现，有些也可能与慢性病毒性肝炎同时存在。这在诊断方面必须认真考虑，千万不可疏忽。 （二）病毒复制活跃程度的判断 病毒复制的活跃程度是指导抗病毒治疗的依据。现在采用PCR对HBVDNA进行定量检测，就可以指导抗病毒药物的用量，而且可以指导疗程（治疗3个月后，如果病毒量毫无变化即可作为无效停药，改用其他疗法，如果明显减低则可坚持治疗等）。问题的关键是检测要准确。 （三）对肝脏炎症程度的判断 准确判断肝脏炎症的程度，对指导抗炎保肝治疗有重要指导意义。一般认为血清转氨酶的高低可反映肝脏的炎症程度。如果病人血清转氨酶很高，甚至伴有黄疸，通常表示肝脏炎症比较明显。但是，如果病人血清转氨酶很低或者完全正常，但也并不能完全表示肝脏炎症很轻或完全没有炎症。因为有人证明血清转氨酶完全正常者，还有10％的患者为慢性活动性肝炎，甚至肝硬化。因此，最好的判断方法是进行肝脏活体组织检查（肝穿刺），但肝穿刺风险较大，要多次多位点检查才能作出比较精确的判断，病人往往很难接受肝脏活体组织检查。 （四）对肝脏纤维化程度的判断 正确判断肝脏的纤维化程度，对指导抗纤维化治疗有重要意义。目前国内外有不少检测纤维化的方法，但由于试剂没有标准化，其可靠性值得进一步验证；B超检查肝脏纤维化程度也有重要价值，但又缺乏权威性，这与检测设备、检测人员的操作水平密切相关。惟一可靠的还是肝活体组织检查。 （五）对人体免疫功能的判断 从理论上讲，这对免疫治疗很重要，可惜现在能用于临床且质量稳定的检测方法太少。目前有些医疗单位使用的细胞学实验、检测T淋巴细胞亚群的有关数据等，对于免疫疗法是否有效，也只能根据临床的治疗效果来判断。 （六）对病人全身状态及肝功能状态的判断 如果病人全身情况不好，合并有严重的重要器官的疾患及肝硬化，特别是严重的肝功能代偿不全及全身免疫性疾病等，在选用抗病毒药物时须慎重考虑。这时，如果应用增加肝细胞损伤的治疗方法（如某些免疫疗法，包括干扰素），则有可能使病情进一步加重，甚至危及病人生命。如果必须应用抗病毒治疗，则可选用单纯作用于病毒而不影响机体免疫功能的抗病毒药物，这样可能比较安全些。 （七）区别对待乙肝病人与乙肝病毒携带者 乙肝是有严格诊断标准的，按诊断标准，如本书前面有关章节介绍可知，一般将乙肝划分为轻度、中度、重度，不管哪一度、哪一型，先决条件是同时具有症状（乏力、食欲缺乏、肝区不适、厌油腻食物等）、肝功能异常（转氨酶、胆红素升高等）、乙肝病毒指标阳性（“大三阳”、“小三阳”、“小二阳”或HBVDNA阳性）方能诊断乙肝。 绝大多数的乙肝病毒携带者都是在偶然的查体中发现的，例如孩子入托、入学、参军、分配工作、单位体检等。这些人群一般和正常人一样，没有明显不适，没有症状，也没有体征，血清化验结果显示肝功能正常（转氨酶、胆红素等），乙肝病毒指标“两对半”检查可表现为“大三阳”、“小三阳”、“小二阳”，HBVDNA有的是阴性，有的也可能是阳性，他们有明确的家族倾向，也可能是单发、偶发，这一人群的数量极其庞大，有的资料显示我国有1亿多人。我国目前还没有条件进行严密的普查，上述数字仅是抽样调查推测的预测数，严格讲，究竟有多少乙肝病毒携带者，还是个未知数。
慢性乙肝的综合治疗主要有抗病毒治疗、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗。由于慢性乙肝是一种非常复杂的疾病，其治疗效果与病人的自身情况有很大关系。乙肝是由乙肝病毒感染引起的，病毒复制及免疫反应导致肝脏炎症损害，因此，病人需要抗病毒治疗。但现在还没有任何一种药物能把乙肝病毒完全从体内清除，故抗病毒治疗也有一定的局限性，而疗效也因人而异有很大的差异性。 如果慢性乙肝患者的肝脏长期被反复的炎症损害，将是导致病人肝功能异常、经肝纤维化转变成为肝硬化的元凶，同时也大大增加了肝脏发生癌变的概率。因此，目前慢性乙肝病人的治疗目标并不是清除体内乙肝病毒，而是最大限度地抑制病毒复制的同时进行抗炎保肝治疗，以抑制炎症对肝脏的损害，稳定病人肝功能，阻止病人肝纤维化、肝硬化的发生和发展，降低癌变的机会，提高病人的生活质量。 抗炎保肝药物繁多，患者切勿轻信小广告，一定要到正规医院在专科医生指导下选用经过长期临床应用的国家准字号药物。
安慰剂是在新药药效临床研究中，设立的与治疗药物进行对照由无害物质组成的安慰性“假药”，要求其必须有极强的仿真性，外观、气味、形状等都要与治疗药物一致，进行研究时，患者并不知自己吃的是安慰剂还是治疗药物，等到疗程结束时，有公证人员揭盲，分析治疗药物是否真正有效。在以往进行的多种疾病的药物研究过程中发现，安慰剂均能起到一定程度的治疗作用，这些疾病多为慢性疾病，如胃溃疡、肿瘤、糖尿病等等。乙肝为一种由于病毒感染造成的慢性疾病，使用安慰剂能管用吗?为此，国内外学者进行了大量的有益的研究：台湾省学者选择了101位乙肝“大三阳”患者，随机、盲法将他们分为干扰素治疗组和安慰剂对照组，治疗结束时，干扰素组，“大三阳”转为“小三阳”者为42％，安慰剂组为24％，以后长期随访2～11年，干扰素组56％出现“大三阳”转阴，安慰剂组为19％。另外安慰剂在治疗肝纤维化和肝硬化的临床观察过程中，也被证实有一定的效果。安慰剂治病的科学道理在于心理暗示和心理治疗，患者使用安慰剂时心中始终感觉在用着药物，心里有一种安全感和依靠，心情良好，体内各个器官保持良好的状态，尤其是确保机体免疫功能处于正常的调节状态，促使自身产生各种抗病毒物质，如γ干扰素等，对病毒进行逐步清除。安慰剂治疗乙肝同样有效，给我们一个有益的启示：战胜乙肝，不单单依靠药物，心理治疗十分重要，患者心态平和，生活态度积极向上，劳逸结合，起居有常，才能做到调动一切积极因素，配合药物治疗。相反，乙肝患者长期处于焦虑、恐慌、自卑甚至绝望的心理，则会阻碍病情恢复，使药物难以达到预期效果，长期处于高度紧张状态，机体就会分泌较多的肾上腺素，过多的肾上腺素分泌，会引起心、肝、肾等脏器产生不同程度的病变，此外长期心理压力和负担，还会引起神经内分泌功能失调，食欲下降，营养不良，妨碍肝病恢复。因此，良好的药物治疗效果往往得益于心理治疗的配合。
1新型干扰素的问世目前，治疗乙肝最好的药物仍为α干扰素。其有效率至多只有37％。疗效不佳原因之一是人体内存在多种酶能破坏外来的药物分子(包括外源性干扰素)。科学家因此设想，如果给干扰素披上一件“伪装服”，使人体内的酶系统无法识别其为外来物质而加以消灭，这样可能大大提高干扰素的药效。国外已经成功研制出“泡化干扰素”。原理是利用一种极普通的医用高分子材料“聚乙二醇”与干扰素结合在一起，形成一种所谓“泡化药物”(就像“膨化食品”一样)，即可大大提高干扰素的体内疗效。英国、加拿大和美国的试验表明，乙肝病人经注射“聚乙二醇化干扰素”至48周后60%的病人体内病毒显示为阴性。由此可见此药具有良好的抗病毒效果。体外研究证实，α干扰素结合的聚乙二醇分子越多，分子量越大，可延长其半衰期。聚乙二醇干扰素吸收进入血液后，代谢速度缓慢，半衰期(药物分解期，俗称“药效”)为40～100小时，而普通干扰素仅为4小时左右。在用药168小时后，聚乙二醇干扰素仍能维持较高的血浓度，因此可以每周1次给药，故称之为长效干扰素。复合干扰素是将已知的11种亚型α干扰素各位点上出现频率最高的氨基酸进行重新组合产生出的干扰素。复合干扰素所具有的抗病毒活性、抗增殖活性、自然杀伤细胞激活作用和诱导细胞因子的作用比其他干扰素强，目前已开始在临床使用。 2抗病毒方案的进一步完善抗病毒治疗是乙肝治疗的核心，目前认为抗病毒最佳方案是联合治疗及序贯治疗，单一使用干扰素或拉米夫定等药物，疗效有限，抗病毒药物联合免疫调节剂，或是两种以上抗病毒药物联合使用，有望提高疗效。拉米夫定与α干扰素序贯治疗(先单一使用拉米夫定8周，继而用α干扰素治疗16周)，血清HBe转换率，比单一使用拉米夫定或单一使用干扰素提高10%～20％。国内外一些临床试验研究表明，拉米夫定联合阿德福韦，拉米夫定联合泛昔洛韦；干扰素联合胸腺肽α1等，都可以不同程度地提高抗病毒效应。 3新型核苷类抗病毒药即将上市国外开发的新型核苷类抗乙型病毒性肝炎药物阿德福韦、恩替卡韦、克拉夫定已在国内外进行了二三期临床试验。国外的临床研究资料表明，这些新药能有效地抑制乙肝病毒DNA的复制，使乙肝病毒DNA滴度迅速降低。国内一期研究结果显示，在健康中国志愿者中口服阿德福韦片剂的安全性、耐受性良好；10mg剂量下，未观察到肾功能损害；药代动力学参数与国外研究结果相似。根据目前关于阿德福韦等的基础和临床研究资料，它们不仅能有效地抑制HBVDNA，而且对拉米夫定耐药的变异株也有明显的抑制作用，长期应用尚未报道出现与阿德福韦等新药耐药相关的病毒变异，因此，它们可能是有效的抗乙肝病毒药物，具有广阔的应用前景。 4治疗型乙肝疫苗的研发。我国首支治疗性乙肝疫苗已研制成功，并进入临床试验，今后采用抗病毒与疫苗治疗相结合的办法将提高乙肝的治愈率，新疫苗浓度增加6倍。治疗性乙肝疫苗主要有3种，即蛋白疫苗、DNA疫苗及多肽疫苗。经过3年的研制，蛋白型治疗性乙肝疫苗已经获得成功，该疫苗是将原来预防性疫苗的浓度增加6倍，同时改变佐剂研发而成，该疫苗已通过多次试验，已被批准进入临床试验。采用该治疗性疫苗与抗病毒相结合的方法将大大提高乙肝的治愈率。其他两种疫苗研制成功估计仍需5～6年时间。 5乙肝的基因治疗进入试验阶段。基因治疗是用正常或野生型基因校正或置换致病因子的一种分子生物学水平的治疗方法。基因治疗包括：基因置换、基因修正、基因修饰、基因灭活和基因疫苗等五大策略，基因灭活和基因疫苗是阻断和抑制乙肝病毒基因复制和表达的重要手段。基因治疗的步骤包括：目的基因的准备，受体细胞的培养，载体选择，将目的基因导入靶细胞等。目前乙肝的基因治疗尚处于实验室和临床前期阶段，进入实验阶段的乙肝基因治疗包括：①核酶：它是一种天然存在于人体中的核糖核酸酶，目前正在试用于抑制基因的表达和病毒复制，体外研究表明它对于乙肝病毒DNA有一定抑制作用。②反义硫代寡核苷酸：它可以特异地与乙肝病毒核糖核酸结合，从而导致病毒核糖核酸翻译停止或降解。③干扰蛋白：在细胞内合成干扰蛋白，目的是特异地干扰病毒蛋白功能，阻止病毒蛋白合成。目前乙肝的基因治疗远未达到正式投放市场，推广使用的程度。 6中药制剂的研发。中药甘草主要成分是甘草甜素、甘草酸和甘草次酸，由甘草有效化学成分研发的强力新C和甘利欣等，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能，降低转氨酶的作用，近期国外研究证实甘草制剂还有抗肝纤维化作用，长期使用可以防止肝硬化发生。从中药山豆根、苦豆子、苦参中提取的生物碱(苦参碱)能够降低转氨酶，并具有提高血清白蛋白、降低球蛋白的作用。 7.抗肝纤维化发展。肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化发展，必然经过的中间阶段。慢性乙肝病毒感染所致的肝损害可引起纤维化、肝硬化并导致腹水、肝昏迷及食管胃底静脉曲张破裂出血等一系列严重并发症。更为严重的是，乙肝所致的肝硬化及乙肝病毒本身可导致原发性肝癌。根据传统中医理论及多年的临床实践，中药复方鳖甲及冬虫夏草制剂、复方丹参制剂、复方桃仁制剂等，通过一系列实验研究证明均能有良好的抗纤维化作用。其抗纤维化机制在于抑制肝星状细胞的活化、促进其凋亡，减少胶原的沉积，提高胶原酶的活性，并且有证据显示它们可以抑制肝脏癌前病变的发生。在临床研究中，通过随机、双盲、安慰剂对照临床试验，证实了它们对慢性乙肝所引起的肝纤维化和早期肝硬化有良好的治疗作用。
慢性乙肝需要长期治疗，治疗的首要目标是：清除或永久性抑制乙肝病毒，阻止疾病向肝硬化、肝癌发展。因此，抗病毒是乙肝治疗的核心和关键。病毒一日不清除，肝脏就多一份危险。既然抗病毒治疗如此重要，是不是每个乙肝患者都能及时进行这项治疗呢?一项调查结果令人感到震惊：根据中华医学会肝病专业委员会进行的全国范围的一项调查显示，符合抗病毒治疗的只有18%的乙肝患者进行了抗病毒治疗，其余88％的患者都没有选择抗病毒治疗，为什么绝大多数患者都没有及时进行抗病毒治疗呢?为何抗病毒治疗如此难以贯彻实施呢?以下简要剖析和说明其原因。 1乙肝抗病毒治疗需要巨额资金，多数患者无力承担。乙肝抗病毒治疗的主要药物包括国产α干扰素、进口α干扰素、复合干扰素和长效干扰素；核苷类抗病毒药物，如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等；中药类抗病毒药物包括苦参素等。各类抗病毒药物的价格都比较昂贵，例如国产干扰素，一只500万单位的需要90元；一只进口的长效干扰素需要1.300元，一片阿德福韦需要18元，由于乙肝抗病毒疗程都在一年以上，累计费用十分昂贵。加上抗病毒治疗往往还要联合保肝、调节免疫和抗肝纤维化治疗，一个疗程下来，整个治疗费用都在数万元以上。这些费用都不在医保报销范围之内，几乎都要由患者本人承担。对于广大农民、下岗工人、学生来说，一个疗程几万元的治疗费用的确难以承受。因此抗病毒治疗一定要有足够的资金来保证。 2乙肝抗病毒疗程漫长，许多患者难以坚持。清除和抑制乙肝病毒复制的过程是一个漫长的过程，由于尚无特效的杀灭乙肝病毒的药物，目前抗乙肝病毒的药物只能起到抑制病毒复制，消耗病毒基因储备，延缓病情发展的作用。根据乙肝病毒的生物周期，耗竭病毒储备的时间应该在1年半以上，因此抗病毒治疗的最短时限也应该定在1年半，核苷类抗病毒药物需要更长时间。在抗病毒治疗期间，必须严格按照医嘱，不能随便停药，否则可能会引起病情的反弹和加剧。不少患者由于结婚、怀孕、出国、出差的意外情况，不得不停止用药，使得整个治疗前功尽弃。有些患者病情突然变化，不得不住进医院。因此乙肝患者进行抗病毒治疗需要有恒心和毅力，坚持到底。从理论上讲，要做到病毒的彻底消除，要有长疗程抑制HBVDNA的合成和清除cccDNA。治疗的时间要持续到cccDNA库存的期限那样长。有人研究感染HBV的肝细胞的半衰期达100天。治疗1年能够减少感染细胞的数量最高也不过8％。这样一来需要长期的抗病毒的治疗，长期的抗病毒治疗将导致HBV的变异，副反应增多，价格不断攀升，这些都是非常棘手的现实问题。 3乙肝抗病毒治疗疗效有限，只有一半左右患者可以获得有效应答。目前将抗病毒治疗效果分为完全应答、部分应答、无效3种，完全应答是指乙肝病毒表面抗原、e抗原、乙肝病毒DNA全部转阴，e抗体出现，肝功能正常，随访1年稳定。部分应答是指e抗原和乙肝病毒DNA转阴，肝功能正常。实际上目前几乎没有任何药物可以做到完全应答，一般不以表面抗原转阴作为疗效判定标准。目前实际能够做到的是清除体内乙肝病毒DNA及乙肝病毒e抗原，并诱导血清中的e抗原转化为e抗体，使肝细胞核内的e抗原消失、肝组织病理学改善及炎症反应减轻，肝功能复常。尚达不到病毒学和病理学上的彻底治愈。如果治疗时机把握得好，患者又能积极配合治疗，乙肝病毒e抗原的转阴率(“大三阳”转为“小三阳”)和乙肝病毒DNA的转阴率都在50％左右，拉米夫定对于乙肝病毒DNA的转阴率，治疗早期可以达到70％以上。但是持续时间有限，过上一段时间(2年左右)发生病毒变异和耐药，用药1～3年变异率分别为168％、49％、66％，变异后乙肝病毒复制指标又转为阳性：用药1年的HBeAg转阴率只有9.5％，达到完全应答者8.5％。随用药时间的延长，变异逐渐增加，而且该药物对HBV复制cccDNA无作用。抗病毒治疗停止，血HBVDNA会再次出现。渴望乙肝抗病毒治疗获得持久的应答，难度极大。整个抗病毒治疗费用的支出实际上是一项风险投资，有可能就是竹篮子打水一场空。因此患者进行抗病毒治疗需要做好失败的心理准备。 4乙肝抗病毒治疗需要掌握好时机和条件，符合抗病毒治疗时机和条件的患者并不多。时机掌握不好，治疗无效甚至于招致祸害。一般来说当患者肝功能波动，转氨酶升高，乙肝病毒复制指标阳性，肝功能处于代偿阶段时，抗病毒治疗最为合适。此时使用干扰素、拉米夫定、阿德福韦以及恩替卡韦等药物治疗都可以，但是并非所有患者都处于这种理想的抗病毒治疗时机，大部分患者处于肝功能正常的慢性乙肝病毒携带状态，这些人群不适合进行抗病毒治疗。有些患者病情较重，出现肝功能失代偿表现，有的出现黄疸，有的出现腹水，有的出现消化道出血等等并发症，此时抗病毒治疗需要格外谨慎，干扰素一类的药物千万不能使用，核苷类抗病毒药物虽然可以尝试使用，但是效果也未必理想。儿童乙肝患者进行抗病毒治疗需要格外谨慎，核苷类抗病毒药物一般不让用于12岁以下的儿童。母婴传播造成的乙肝患者和乙肝病毒基因C型患者，进行干扰素抗病毒治疗效果较差。这样算来算去，适合抗病毒治疗的患者非常有限。因此抗病毒治疗需要认准对象。 5乙肝抗病毒治疗存在一定风险，治疗的药物有潜在或是明确的不良反应，弄不好会导致病情加重，有些患者难以接受。干扰素使用过程中，有可能刺激部分患者免疫反应，出现免疫过激表现，有少部分病人病毒变异、耐药；停药后病情加重。例如：干扰素主要的不良反应类似感冒样综合征：发热、疲乏、头痛、食欲下降、肌肉酸痛、出汗等。30％～60％的患者接受治疗的开始阶段会出现以上不良反应，另外还有关节骨骼疼痛、脱发、恶心、厌食、腹痛、腹泻等不良反应，发生率为10％～30％。还有一些较为少见的不良反应同样需要引起注意，例如咽炎、咳嗽、失眠、抑郁、焦虑、情绪不稳定、皮疹等等，这些异常发生概率为3％～20％。干扰素治疗丙肝时更容易出现上述不良反应，尤其是精神方面异常表现明显增多。除了引起患者身体感觉种种不适外，使用干扰素还会引起一些化验指标的异常，最为常见的就是骨髓抑制，50％～80％的患者会出现白细胞和中性粒细胞下降，30％左右患者出现血小板下降。干扰素使用初期还有可能引起转氨酶水平一过性增高(有些持续时间较长)，发生的概率为30％～60％。某些患者会出现甲状腺功能异常，主要表现为甲亢，T3、T4以及TSH水平升高，发生甲亢的概率小于3％。干扰素不能用于重度或重型肝炎的治疗，也不能用于治疗失代偿期的肝硬化患者，否则可能引起患者肝功能急剧恶化。 6乙肝抗病毒治疗并非一劳永逸，一蹴而就，治疗有可能需要几个疗程，或是更换治疗方案。使用抗病毒治疗，即便是获得怎样的效果，也可能是暂时性的，抗病毒治疗一个疗程和周期，不会解决一切问题，抗病毒治疗需要长期坚持，反复多次，有时需要更换治疗方案。一个乙肝患者一辈子有可能进行多次的抗病毒治疗，累积的治疗费用需要数万元，甚至几十万元。我国乙肝病毒e抗原阴性患者约占乙肝患者总数的40％，这些病人多数为基因C型，容易发生前C／1896变异或C区C基因启动因子／1762变异。这些患者抗病毒治疗难度大，不易获得持久应答，复发率高，需要更长时间的治疗和经费投入。目前认为长效干扰素对于e抗原阴性乙肝疗效较好，但是长效干扰素的昂贵价格是广大患者难以承受的。不少乙肝患者肝功能检查轻度异常，ALT40～79单位／升，不是抗病毒治疗的理想水平，根据要求，此时需要患者进行肝穿组织学检查，了解肝组织炎症和纤维化的实际情况。肝穿检查需要一定技术和相当高的病理检查水平，一般医院不具备这种能力，即便是患者和医院有心进行这个项目的检查，也未必都有这个条件，患者需要长途跋涉，来到大城市中心医院检查，相当麻烦。另外肝穿检查也有一定风险和痛苦，患者是否愿意接受这个项目的检查，也难以定论。为了有针对性地、准确地为患者提供安全有效的抗病毒治疗方案，抗病毒治疗之前需要进行干扰素抗体检测、乙肝病毒基因分型、以及肝穿检查。这些检查技术要求高，费用较贵，一般医院尚难普及，这无疑加大了抗病毒治疗的难度。 7.一些医师认识不到位，满足于保肝降酶等辅助性治疗，不求从根本上治疗。一些医师从稳妥和安全考虑，排斥使用风险较大的抗病毒治疗，他们使用一些保肝降酶降黄药物，将患者的肝功能恢复正常就可以了，这样一来，患者的病情暂时得到缓解，但是过一段时间，肝功能有可能再度异常。治疗只采用扬汤止沸的临时措施，而不采用釜底抽薪的抗病毒治疗，久而久之，病情仍有可能向肝硬化演变和发展。抗病毒治疗要闯过价格经费关、长期服药关、治疗时机关、不良反应关、病毒变异关等等难关，才能顺利实施。 8.医师和患者不能客观地看待抗病毒治疗的效果——高估或低估抗病毒疗效。有些医师和患者，错误地认为只要坚持治疗1个疗程，就会获得理想的效果，但是一旦治疗受挫，结果不理想，就全盘否定抗病毒治疗。有些医师和患者过度怀疑抗病毒治疗的效果。所以抗病毒治疗难以进行。 9.乙肝抗病毒新药不断推出，患者最想等到一种最理想的特效药。乙肝抗病毒药物层出不穷，推陈出新的速度较快，近期内已经有长效干扰素、阿德福韦、恩替卡韦等多种抗病毒药物先后问世，患者到底该选择哪一种，心中无数，专业医师也没有积累起使用这些药物的经验，说不清楚哪个好。绝大多数临床资料都是缘于国外，我国自己尚无使用过第一手资料。因为新药不断推出，每一个新药都会有一点进步，所以广大患者企盼等到最好的药物问世，能够彻底治愈乙肝。 10.许多不可测因素增加了乙肝抗病毒治疗的难度。一些容易被忽视的因素实际左右着抗病毒治疗的实施和预后，这些因素包括：患者的文化程度、思维方式、人际关系、性格类型、生活环境、处世态度、生活方式、工作变迁、精神类型等，以往在进行抗病毒治疗抉择之前，考虑的几乎都是病毒载量、病情轻重和病人的经济状况等，对于以上诸多因素极少顾及，其实抗病毒是否可以顺利进行，以及疗效是否理想，和以上诸多因素关系相当密切。
拉米夫定是核苷类抗病毒药物，1998年起正式用于治疗乙肝，曾经风靡一时，迄今为止治疗病例超过20万人次，随着治疗时间的推移和长期观察，该药的问题逐渐暴露出来。选择使用拉米夫定治疗乙肝一定要慎重，以下简要介绍一下该药主要存在的一些问题和合理使用方法： 1先喜后忧的现实。拉米夫定治疗开始后2周内血清中的乙肝病毒水平迅速降低，抑制率超过基础值的90％，基础病毒水平较低的病人，90％以上可以出现血清乙肝病毒DNA检测转阴；病毒基础水平较高者，服药后1个月内病毒水平迅速降低，然后低水平持续，治疗期间保持稳定，但停药后又逐渐增高。拉米夫定治疗3个月内转氨酶水平逐渐降低，1年治疗期间90％以上病人持续正常。但是治疗1年后问题逐渐出现，已经转阴的乙肝病毒DNA可能又转为阳性，再次转阳概率逐年增多，不少患者转氨酶也再次升高，这种先喜后忧的现实问题非常普遍，导致这种现象的原因是拉米夫定仅能起到抑制病毒的作用，随着治疗用药时间的延长，这种病毒为逃避药物的打击，开始发生变异，最终会出现多种变异病株取代原始的野生株，耐药现象随之产生，这时抽血化验会发现乙肝病毒指标再次转阳，变异后的病毒对于抗病毒药物更具有耐药或抗药能力，病情可能加剧。 2较窄的适应证，有限的治疗效果。仅限于治疗有活动性病变的病人，对于慢性乙肝病毒携带者无效，在有活动性病变的病人中，只有适应者能获得缓解，仅能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒。拉米夫定不能有效地清除体内乙肝病毒cccDNA，故不能有效地彻底清除体内潜伏病毒；不能有效抑制乙肝病毒RNA转录，也不能抑制病毒蛋白质翻译，因此不能抑制包括病毒多聚酶在内的各种病毒抗原表达。在一些患者的治疗中，拉米夫定对乙肝病毒e抗原清除效果差，用药1年后，e抗原转阴率只有19％，e抗原持续阳性的患者，即使出现乙肝病毒DNA转阴，一旦停药，就会出现乙肝病毒DNA转阳，个别病例甚至病情恶化。长期使用容易引起病毒多聚酶YMDD序列突变，产生突变株病毒，使药物疗效降低。引起病毒变异的机会越来越大。耐药变异率以每年14%～20％的速率递增。 3遥遥无期的疗程。拉米夫定到底要用多长时间，这的确是一个棘手的问题。早期使用拉米夫定时，曾定为1年，后来看1年根本不够，使用1年后停药，几乎都会出现肝功能和病毒指标“反弹”。《2000年专家指导意见》认为：使用一旦获得乙肝病毒DNA转阴，乙肝病毒e抗原转换为e抗体(即“大三阳”转为“小三阳”)，再继续用药半年，可以停药。实际上获得这样的疗效并非易事，乙肝病毒DNA转阴相对容易，但是e抗原转阴比较困难，出现e抗原／e抗体血清转换更是困难，期待这样理想的疗效，不是短时间的问题，长年累月也未必能达到，达不到这一目的，就需要长期无休止的用药。 4停药后的“反弹”，可能使病情明显加重，甚至恶化。不少患者在用药过程中，突然停药，过了一阵(2～3个月)，肝功能开始波动，有的转氨酶升高，有的胆红素升高，病毒复制指标再次转阳，部分病人可能出现肝功能恶化，病情迅速向失代偿状态进展。所以使用拉米夫定治疗无论有效与否都不能突然停药，而应该逐渐减量，缓慢停药。 5拉米夫定如何使用?12岁以上慢性乙肝患者，转氨酶升高，乙肝病毒DNA阳性，“大三阳”患者，疗程至少1年，治疗要求达到乙肝病毒DNA转阴，“大三阳”转为“小三阳”，肝功能持续正常后，才能考虑停药。整个治疗过程需要在正规专科医院和正规专家指导下进行，每3个月随访一次。
根据我国《传染病防治法》的有关规定，乙肝属于二类传染病，与艾滋病、结核病等并列。发现新的病例需要及时向当地卫生防疫部门登记上报。对于急性乙肝或乙肝病毒复制指标均为阳性的患者，应该限制一定的工作范围，注意休息和消毒隔离，及时到当地传染病院就诊。就诊的医院需要有特殊的隔离措施和排水系统，从事肝病诊治的医务人员必须是经过专业培训，熟练掌握肝病诊疗常规和各项操作技能(如肝穿、腹穿、腰穿等）的执业医师，为什么要这样严格规定?因为乙肝患者的血液和体液都含有乙肝病毒，如果不在一个特定的清洁和消毒环境中进行诊疗及操作，污染环境的危险就会加大。乙肝患者要做到正确求医，并非一件易事，乙肝患者本人很可能对乙肝常识知之甚少，并不清楚该到何处找谁看病，如果这时患者看到各种眼花缭乱的广告，就可能轻信上当，花冤枉钱，贻误病情，所以乙肝患者首先要到正规传染病医院诊治。在各种诊所、药店等公共场所展开的乙肝“义诊”、“咨询”、“促销”活动不都是科学的，尤其是在闹市区、居民集中地带展开的乙肝诊治活动更是危险。乙肝患者大量拥挤在这些场所，传播乙肝的概率大大增加，目前我国大型综合医院已经将传染科撤出，特别建立传染病医院的目的之一就是要减少传染病交叉感染和院内感染的机会。各种广告宣传的乙肝“专家”，大都不可靠，因为我国广告法明确规定不许借助医师或患者形象宣传药物疗效。哪些是正规专科传染病医院?哪些是正规传染病专家，患者可以向当地卫生主管部门(卫生局、医政处等)了解。各种私人开设的肝病专科门诊和医院，往往不具备传染病专科要求的硬件设备(排水、消毒、废物处理等)，因此不适宜开展乙肝诊治活动。 乙肝患者求医看病，选择就医场所和地点最为关键，也是正确就医路线的第一步，如果第一步走错了，以后的步步都可能错误。乙肝患者求医问药的场所必须在国立(公立)的正规医院的肝炎专科进行诊疗，这里面含有三个重要条件：第一个条件是国立（公立）的，就是说是政府建立和管理的。第二个条件是正规的医院，包括各个医学院校的附属医院、各省、市、县人民医院、解放军医院及各地传染病专科医院。第三个条件是专科性的，虽然是正规大医院，有的医院并没有设立传染科或肝病专科，所以到正规医院，还要了解有无肝病专科，要有多年经验的肝病专科才会富有经验。因为这类医院在设立肝炎专科时，不仅配备了专科医师，还有一整套诊断病毒性肝炎的设备，以及对治疗效果的监测手段。此外，专科医师判断肝炎的治疗效果不是单凭患者的主观感觉，而要结合客观的化验和检查结果，有时甚至需要进行反复化验，动态观察并检测一些重要的指标，做出比较科学的判断，才能为患者正确制订或调整方案。慢性乙肝的特点是病程长，病情常有反复。另一个特点是患者的症状、化验结果有时与肝细胞实际的损害程度并不呈平行关系，即有时肝脏组织损害比较明显，而患者的自我感觉并不明显。在这种情况下，更需要由临床经验丰富的肝炎专科医师来把握，才有可能弄清病变的实际情况。所以，我们把选择医院和专科医师视为慢性乙肝患者接受正确诊治的第一步。如果第一步走错了，以后难免步步不到位，甚至越走越远。
我国乙肝发病情况特点是：急性者很少，绝大多数为慢性；显性发病者不多，隐匿潜伏状态者居多；急性乙肝预后良好，慢性乙肝预后较差。急性、慢性乙肝预后不同，治疗原则各不相同。 1急性乙肝起病较急类似感冒,之后出现黄疸(身黄、眼黄、尿黄)，恶心、呕吐、食欲不振、厌油腻等，家族中没有乙肝病史，自己也从未有过“澳抗”阳性，急性乙肝是一种相对自限性疾病，所以在治疗上应强调急性期严格消毒隔离，卧床休息、合理饮食、适当营养、注意对症用药，用药以中药制剂为主，强调安全有效。病初消化道症状(恶心、呕吐、食欲不振、厌油腻、疲乏等)较重，尿量减少、尿色赤黄。黄疸明显、胆红素较高者可适当静注保肝降黄药物，如复方茵栀黄注射液、清开灵注射液、苦黄注射液、复方丹参注射液等；转氨酶明显升高者，可以选用复方双花冲剂以及能量合剂。急性乙肝患者一般不用特殊的抗病毒药物(如干扰素、拉米夫定等)，不用免疫制剂(如胸腺肽等)，对于中药降酶制剂也要格外慎用，如含有中药五味子、甘草甜素等的药物，注意其反跳及掩盖病情的可能。急性乙肝不宜应用肾上腺皮质激素。如果患者发病6个月后，检查乙肝表面抗原(“澳抗”)仍为阳性，肝功能异常，说明急性乙肝已转为慢性，此时必须加强抗病毒治疗的力度。 2慢性乙肝一般起病都在半年以上多数起病隐匿，在病后数年或数十年后，突然起病或通过偶然查体发现，B超检查可以协助诊断。慢性乙肝的治疗原则：强调三分药治，七分调理。在心理素质上要有克敌制胜的坚强斗争意志，精神要愉快，生活有规律，注意合理安排饮食，反对过度营养引起肥胖，除出现黄疸或丙氨酸氨基转移酶(简称转氨酶)显著上升时要卧床休息外，一般症状不多，转氨酶轻度升高时应适当活动，注意动静结合。用药切忌过多过杂，切勿有病乱投医滥用药，换药不宜太勤。选用抗病毒药、调整免疫药、活血化瘀药、抗纤维化和促进肝细胞再生药物时，一定要有医师指导。患者“久病成医”，可以自己掌握一些乙肝的科学常识，配合医师选用适宜于自己的调理方法，让身体逐步增加抵抗力，最后战而胜之。 慢性乙肝的病理机制复杂，矛盾很多。既有乙肝病毒的持续存在，又有机体免疫功能失调；既有肝细胞的炎症、坏死，又有肝纤维组织增生、微循环血流淤滞、肝血窦毛细血管化、肝脏缺血缺氧及代谢障碍；既有肝脏本身病变，还有肝外病变(乙肝病毒相关性肾炎、肝源性糖尿病等)。具体到每个患者除有共性特点外，更有其个人特性。因此临床医师必须仔细、全面了解病情，分析研究患者的主要矛盾，尽可能根据病程和病情的不同阶段和患者的个体特点，对症并较合理地用药。对乙肝病毒复制标志明显阳性的患者(如乙肝e抗原阳性的“大三阳”，脱氧核糖核酸聚合酶及乙肝病毒脱氧核糖核酸阳性)，应当选用抗病毒药(如干扰素、拉米夫定、泛昔洛韦等)；对以免疫功能紊乱(细胞免疫功能低下)为主的患者应选用调节免疫功能的药物(如胸腺肽、转移因子、特异性免疫核糖核酸等)；以微循环障碍为主的患者应用活血化瘀中西药(如复方丹参制剂、川芎嗪等)改善微循环；肝细胞损害严重的患者应采用以保护肝细胞和修复为主的综合治疗(如促肝细胞生长素、肝肽、还原性谷胱甘肽等)。目前虽然还没有针对性特别强、作用特别可靠、疗效特别肯定的特效药物，很多药物都只是在研究和临床试用中，但是只要医师们真正能经常分析慢性肝炎患者的病情，抓主要矛盾用药，就能做到中西医结合的辨证施治，尽量对症合理选择用药。
目前已发现病毒性肝炎共7种类型，其中乙型、丙型、丁型、庚型病毒性肝炎肯定可形成病毒的慢性感染，以乙肝最为普遍，影响最大，慢性肝炎可以造成肝细胞持续损伤，加重肝脏病变，常导致病情反复发作，迁延难愈，部分患者可发展成肝硬化，甚至肝癌。 （1）目前在乙型、丙型、丁型、庚型等慢性肝炎临床治疗中，干扰素类药物仍是抗病毒治疗中的首选药物，但实际疗效仍不尽如人意；核苷类似物如拉米夫定(Lamivudine)等易诱导肝炎病毒的耐药性产生，其原理在于药物诱导了脱氧核糖核酸多聚酶的突变；能够直接抑制肝炎病毒复制的中草药尚未找到。今后抗肝炎病毒的中西医结合治疗仍是研究的热点。 （2）乙型肝炎感染机体后所引起的免疫应答和免疫调节异常复杂。如何打破机体中T细胞毒性细胞的低反应状态，激发机体对病毒的特异免疫反应，则有可能逐步清除病毒，使感染消除。用乙肝表面抗体(抗HBs)与乙肝表面抗原(HBsAg)组成复合物；以及合成对抗乙肝核心抗原(HBcAg)特异性细胞毒性T细胞及协助后T细胞的表位短肽；还可采用特异病毒抗原及其主要抗原决定簇相应的免疫信号、调节和效应分子形成特殊的病毒抗原免疫嵌合分子；可能会有应用前景。近年体外实验已证明重组前S，抗原与白细胞介素2嵌合分子可大大增强抗原免疫性，激发较高活性抗体产生。 （3）根据病毒诱导肝细胞凋亡发生机制及相关调节机制，分别设计不同类型的分子从细胞凋亡启动，传入和效应阶段调节及阻断病毒性肝炎肝细胞凋亡，是目前肝炎治疗研究中的一个热点。 （4）采用反义核酸(包括反义RNA和DNA)抗基因寡核苷酸可互补于靶RNA或DNA，特异性封闭其靶位点，从而达到抑制病毒基因的复制。并通过各种修饰反义寡核苷酸增加其抵抗体内核酸酶作用和加强其对细胞的通透性，从而达到治疗目的。同时，寡核苷酸的靶向作用也是目前实验性治疗研究的热点。 （5）基因转导及基因免疫是选择特异的抗病毒基因，免疫调节基因及抗凋亡基因作为目的基因，通过病毒载体将目的基因特异性地转导致靶细胞中进行转录并表达，发挥其治疗作用。由于基因治疗药物必须依靠人工合成，合成量太少，价格昂贵，采用的病毒载体在实际应用中存在安全性问题；如何提高病毒载体感染靶细胞的效率，基因导向靶细胞后能否高效，特异、持久进行转录、表达而抑制病毒基因的复制；另外对于真核基因调控的认识还不足。这些难题还需大量的基础研究工作来完善。 具体的正处于研究阶段的新的治疗方法包括：①抗乙肝病毒导向治疗：将有效的抗病毒药作“导弹”，利用一定的载体，把“导弹药物”定向运送到肝细胞，以渗入细胞内对乙肝病毒充分发挥药效。如用脂质体干扰素治疗乙肝。脂质体可选用冬虫夏草，以及乙肝表面抗体初步尝试均显一定成效。应用肝细胞受体导向抗病毒药物，实验证明具有良好的抑制乙肝e抗原和乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)的作用，并降低了药量数倍，可明显减少抗病毒药的不良反应，为实际应用开辟了新途径。②消除对乙肝病毒免疫耐受的治疗：采用乙肝免疫球蛋白(HBlG)和乙肝疫苗复合制剂治疗慢性乙肝和乙肝表面抗原慢性携带者，发现可激活并增强患者的免疫功能，使免疫功能低下者促发抗体，诱生特异性细胞免疫，从而使多数患者的乙肝e抗原转阴。③重组DNA质粒疫苗用于肝炎治疗：1996年国际会议报告应用编码乙肝表面抗原的脱氧核糖核酸(DNA)质粒给鼠、猩猩做肌内注射，可使实验动物产生快速、强烈、持久的体液和细胞免疫反应。④与乙肝病毒相关的基因治疗：核酶是一种天然存在于人体的核糖核酸酶，目前正试用于抑制基因的表达和病毒的复制，体外实验已证明对乙肝病毒脱氧核糖核酸成了肝病毒核糖核酸有一定抑制作用；反义硫代寡核苷酸，可特异性地与肝炎病毒的核糖核酸结合，从而导致病毒核糖核酸翻译停止或降解；现已证明对鸭乙型肝炎模型的治疗有效；干扰蛋白在细胞内合成干扰蛋白，包括抗体，目的是特异性地干扰病毒蛋白的功能，阻止病毒蛋白的合成。上述大部分治疗方法虽属实验研究阶段，但可使我们看到治疗乙型肝炎的光明前景。
YMDD是4个氨基酸的缩写，该4个氨基酸位于乙肝病毒DNA聚合酶上，是拉米夫定的主要作用位点。如果该位点发生突变，就称为YMDD变异。最常见的变异是M(酪氨酸)被V(缬氨酸)或I(异亮氨酸)取代，分别称为YVDD或YIDD变异。一旦发生了YMDD变异，拉米夫定对HBV DNA的抑制作用就大大下降，称为拉米夫定抵抗。YMDD变异既有在拉米夫定应用后出现的，也有病人未用过拉米夫定却出现了YMDD变异。当长期应用拉米夫定时，发生YMDD变异的比率逐年增加，据来自台湾的文献报道，应用拉米夫定1年时的平均YMDD变异率约为14％，2年、3年和4年分别为38％、49％和66％。我国大陆应用拉米夫定已2年余，但病人发生YMDD变异的百分比还不十分清楚，主要原因是检测YMDD变异的方法还不统一，并缺少大宗病例的报道。国外资料证实，发生了YMDD变异的病毒(变异株)与未发生YMDD变异的病毒(野生株)相比较，变异株的病毒复制活性较低，也就是说，当病毒发生了YMDD变异后，拉米夫定失去了对病毒的抑制作用，病毒重新出现复制，但病毒的复制活性较低，所以乙肝病毒DNA滴度一般低于治疗前。谷丙转氨酶可以正常，也可以升高。出现这种变异后应当如何处理，目前尚有争议，但多数学者认为(根据临床病例观察得出的结论)，继续应用拉米夫定可能对病人更有利，因为保持病毒的低水平复制要比停药后的高水平复制要好。有文献报道，即便发生了YMDD变异，继续使用拉米夫定，仍然会有一些病人出现乙肝病毒e抗原的血清转换(即“大三阳”转为“小三阳”)和组织学的改善。如果停用拉米夫定，经过一段时间后，变异株病毒会逐渐消失，并恢复成野毒株，这时再应用拉米夫定仍然会有效。所以从目前国内外所报道的情况看，病毒的YMDD变异并不构成一个严重的问题，其主要原因就是变异后病情恶化的病例少见，而且变异株病毒在停药后容易消失。当然也有医师主张如果发生了YMDD变异，且乙肝病毒DNA滴度很高，谷丙转氨酶亦明显升高时，应当停用拉米夫定，换用其他抗病毒药物治疗，或不停拉米夫定而加用另一种抗病毒药物如阿地福韦等进行联合治疗。
乙肝患者四处奔波，求医问药，花费巨大，治来治去，到底在治什么?有的人说“转阴”最重要，有的说治到肝功能正常就行了；有的说病毒携带者需要治疗，有的说不需要治疗，医师解释不一，患者心中更是茫然。治疗乙肝是一项系统的长期而又艰巨的任务，治疗目的是全面的，包括恢复患者的身体和心理两方面的健康。 1改进生活和工作质量，摆脱严重的心理障碍和压力。由于社会上普遍存在害怕和歧视乙肝患者的言行，乙肝患者承受的心理压力和痛苦要比乙肝对身体本身带来的伤害更为巨大，如何能够让乙肝患者从阴影中走出，恢复正常的生活和工作秩序，和常人一样生活，一方面要选择合适的药物治疗，另一方面一定要改善社会大环境，纠正对乙肝的种种误区，每个肝病医务工作者都有义务和权利进行乙肝科学常识的正面教育，疏导患者严重的心理障碍。有效的药物治疗和心理治疗可以减轻和消除患者的身体不适，愉快地生活和工作。 2持久抑制乙肝病毒复制，最终彻底清除所有的乙肝病毒指标是治疗乙肝的目的。根据目前医学科学水平，若想彻底治愈慢性乙肝，清除体内的乙肝病毒，尚不现实，现在最好的药物(如干扰素和拉米夫定等)仅能实现对乙肝病毒的短期抑制，用药期间乙肝病毒复制可能受到有效的抑制，一旦停药，病毒再次进入活跃复制状态，病情出现波动。目前治疗乙肝需采取客观实际的做法，治疗乙肝的短期目标是保持患者肝功能指标正常，抑制乙肝病毒复制，患者需要根据自己的病情，在医院进行治疗，不宜一味追求所有病毒指标转阴。如果慢性乙肝患者处于明显的炎症活动期，转氨酶升高，乙肝病毒指标呈“大三阳”，可以使用干扰素联合免疫增强剂治疗；如果患者长期肝功能异常，使用干扰素等治疗效果不佳，可以使用正确的保肝护肝药物，维持肝功能正常，例如甘利欣、肝得宁等。治疗乙肝的最终目标是彻底清除体内乙肝病毒，完全修复受损的肝组织，阻断肝硬化的发展过程，现在许多科研攻关正在朝着这个目标而努力，例如基因治疗、生物治疗、基因疫苗等，相信不远的将来，人类一定能够彻底战胜乙肝这一顽疾。 3消除肝脏组织炎症，恢复肝功能。肝脏处于炎症阶段，大量肝细胞损害或坏死，严重程度往往通过肝功能的变化反映出来，例如转氨酶、胆红素急剧升高，凝血酶原活动度迅速降低，标志着病情恶化，此时应该积极缓解和消除肝脏炎症反应，阻止肝细胞坏死，促进肝细胞再生，使用诸如促肝细胞生长素、甘利欣、人血清蛋白、血浆等药物，尽快恢复肝功能，控制病情发展。 4阻止病变向肝硬化、肝癌方向发展，改善预后。乙肝缠绵不愈，病变逐渐加剧，最终不良的后果就是导致肝硬化或肝癌发生，这也是患者最为担心的一个问题，要想阻断病变恶化的结局，需要综合治疗：合理使用药物、保障营养供给、心情愉快、起居有常。抗病毒治疗是阻断病情发展的第一关，抗肝纤维化治疗是防止肝硬化的必要环节，目前有效的抗肝纤维化药物不断涌现，如复方鳖甲软肝片、复方丹参、复方桃仁制剂等。
慢性乙肝患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3％，5年累计发生率约16％。慢性乙型肝炎、代偿期肝硬化的5年病死率分别为0％～2％、14％～20％和70％～86％。我国原发性肝癌患者85％以上来源于乙肝，慢性乙肝——肝硬化——肝癌这种发展路径成为肝病进程的“三部曲”，乙肝病毒感染是万恶之源。 （1）乙肝病毒具有嗜肝特点，病毒潜藏于肝脏，伺机进犯不同的身体器官，病毒的嗜肝特点是病毒诱生肝病的启动因子，其发病与机体免疫状态密切相关。病毒的存在是疾病持续、波动、恶化和复发的根源。 （2）乙肝病毒基因可与肝细胞核内相关基因整合，特别是X基因与肝细胞核基因的整合，可成为原发性肝癌。这是肝癌发生的重要原因之一。 （3）乙肝病毒主要感染肝细胞，当乙肝病毒感染肝细胞时，病毒利用其外壳上的一些突起，附着在肝细胞表面上，病毒的一些核心基因就进入肝细胞内，病毒的基因自由地控制肝细胞的正常活动，强迫细胞制造出更多的病毒，导致肝细胞日渐衰弱，直至死亡。肝细胞死亡后，病毒又从细胞中释放出来，继续感染其他健康的肝细胞，整个过程往往在几个小时内就完成，这样反复发生多次，肝脏组织损害日渐加重，广泛地纤维增生替代了原有的正常肝细胞，肝脏就会越来越硬，成为肝硬化。对慢性乙型肝炎患者进行规范化的抗病毒治疗，可以最大限度地长期抑制或消除乙肝病毒，减轻肝细胞坏死及肝纤维化，就有可能延缓和阻止疾病的进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
从理论上讲，乙肝病毒携带者可以是“大三阳”，也可以是“小三阳”或是HBVDNA阳性，治疗是应该的，但从目前实际情况来看，不主张盲目治疗，而强调预防和保健，原因如下：①乙肝病毒为高变异病毒，人体免疫压力及抗病毒治疗，可促使乙肝病毒发生变异。病毒变异后，有可能产生耐药性以及免疫逃逸等现象，给疾病带来不良后果。②慢性乙肝病毒感染后，HBVDNA常与人体细胞染色体上的DNA发生整合，整合后的HBVDNA不易被抗病毒药物清除。因此，乙肝病毒携带者，不可乱用药物，不必四处求医，盲目治疗的后果往往是事与愿违，使病情恶化。
警示一：医患配合，相互沟通，善始善终。在抗病毒治疗之前需要认真准备，即医患双方认真思考，严肃斟酌，反复协商，计算得失，达成共识。医师要认真了解患者的病史、家族史、心理状态、治疗成功的概率、患者的经济状况、对于治疗的承受能力；患者也要对自己的病情有一个准确的定位，对于抗病毒治疗的重要性以及抗病毒治疗带来的益处和风险要有清醒的认识。医患双方需要在一起认真商讨病情，评估治疗的价值和风险，明明白白进行透明的抗病毒治疗。第一要考虑患者是否需要进行抗病毒治疗，有无抗病毒治疗的适应证。并非每一个乙肝患者都需要进行抗病毒治疗，只有肝脏炎症活动明显、乙肝病毒复制活跃，肝功能处于代偿阶段，抗病毒治疗方能获得满意的疗效，否则不论青红皂白一律硬性抗病毒治疗，非但无效反而会导致祸害。第二要考虑患者的依从能力：包括患者的经济实力、心理状态、认知程度及文化水平等等，只有依从能力良好者，方能进行抗病毒治疗。并非符合抗病毒治疗的患者都要立刻投入治疗，由于抗病毒治疗需要大量的资金作经济后盾；需要良好的心态和心理调节能力作为抗病毒治疗的精神支持；需要患者对于抗病毒的得失有清醒的认知，做好治疗成功和失败的两手准备。第三要考虑治疗投入和回报的风险价值。在进行抗病毒治疗之前，需要医师和患者进行一次认真的长谈，医师要向患者告知病情和治疗的意义、可能获得的效益和承担的风险，并且医师要耐心解答患者的提问，让患者明明白白看病，清清楚楚就医，医师和患者取得共识，最好签订知情同意书，这个同意书包含有治疗的目的和意义，可能获得效益和承担的风险，医师承担的治疗责任和患者承担的经费和随访义务。 警示二：抓住最佳治疗时机——该出手时就出手。只要符合以下条件的乙肝患者应该积极进行抗病毒治疗，不要贻误时机，有效的抗病毒治疗可以阻断或延缓病情向肝硬化、肝癌方向转变。抗病毒最佳治疗时机为：①乙肝病毒DNA大于105拷贝／毫升［如果是乙肝“小三阳”(HBeAg阴性者)，乙肝病毒DNA数值大于104拷贝／毫升，就可进行抗病毒治疗］。②谷丙转氨酶大于80单位／升；如果采用干扰素进行抗病毒治疗，谷丙转氨酶应该在小于400单位／升的情况下使用，同时，血清总胆红素水平应该小于35μmol／L，否则硬性使用干扰素有可能导致病情加重。③如果肝功能轻度异常：谷丙转氨酶80单位／升，但肝组织学显示Knodell HAI积分显示大于4分，或炎症坏死程度大于2度，也需进行抗病毒治疗。 警示三：不该抗病毒时不要轻举妄动——冷静观察，耐心等待，伺机而动。我国乙肝病毒携带者众多，乙肝病毒携带者有两类：一类是处于免疫耐受期的病毒复制指标阳性的乙肝病毒携带者，这些人群肝功能检查始终正常，但是乙肝病毒DNA检测为阳性，并且病毒载量较高，病毒处于复制状态，对于这类人群，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI积分大于4分，或炎症坏死程度大于2度者，需进行抗病毒治疗。如肝炎活动不明显，Knodell HAI积分小于4分或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。另一类携带者属于非活动性HBsAg携带者，这些人群乙肝病毒DNA检测为阴性，乙肝“两对半”检测为“小三阳”，肝功能始终正常，这些人群可以不进行治疗，也无需做肝穿检查，定期复查肝功能以及病毒指标就行了。这就是说对于1亿多乙肝病毒携带者需要慎重对待，不要一见乙肝“大三阳”或乙肝病毒DNA阳性就草率用药抗病毒。 警示四：乙肝“小三阳”抗病毒治疗非常必要，并且疗程需要延长。乙肝“小三阳”，也就是医学上讲的“乙肝病毒e抗原阴性慢性乙型肝炎”，这些患者化验检查血清乙肝表面抗原、乙肝病毒e抗体和乙肝病毒核心抗体同时阳性，此时乙肝病毒DNA也为阳性，血清谷丙转氨酶持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。乙肝“小三阳”与“大三阳”的临床特征明显不同，相比之下，乙肝“小三阳”危害更大，多处于慢性乙肝的后期，预后差；患者年龄较大，慢性肝炎和肝硬化比例高；极少发生疾病自发缓解；药物治疗维持时间长，何时停药难以确定；停止治疗后复发率高，治疗结束时应答的持续时间短。目前认为治疗乙肝“小三阳”疗程宜长，至少为2年。因需要较长期治疗，最好选用普通α干扰素(IFNα)(谷丙转氨酶水平应小于400单位／升时选用，如果大于400单位／升，或血清胆红素升高，最好不要选用干扰素治疗)；或选用阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。对于乙肝“大三阳”的患者来说，抗病毒治疗一旦获得完全应答(乙肝“大三阳”转为“小三阳”，乙肝病毒DNA转阴，肝功能正常)，延续治疗1年，就可以停药；但是治疗乙肝“小三阳”就需要延续2年时间，疗程要长于治疗“大三阳”。 警示五：治疗前3个月很重要，如果有效，预示未来效果较好，如果前3个月治疗无效，预示未来效果较差，可以更换治疗方案，以免花费更多的冤枉钱。例如乙肝患者在使用普通α干扰素或长效干扰素(聚乙二醇干扰素α)治疗，等到治疗3个月时间进行一次小结，如果治疗效果明显乙肝病毒DNA和乙肝病毒e抗原定量数值明显下降或转阴，预示未来疗效较好，可以坚持预定计划，按部就班治疗；如果到3个月时，结果不理想，病毒数量依然很高，根本没有变化，预示以后治疗效果也不会好到哪去，此时应该考虑更换治疗方案。 警示六：不要随便联合多种抗病毒药物治疗，目前不主张联合抗病毒治疗。我国《乙肝防治指南》明确指出：①不推荐干扰素联合拉米夫定治疗乙肝病毒e抗原阳性或阴性慢性乙型肝炎(也就是常说的乙肝“大三阳”和“小三阳”）。对α干扰素、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究，也不推荐。②不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者。目前我国批准的核苷类抗病毒药物有拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦三种，初次治疗时，只要单用其中一种，不主张联合使用，只有单用药物治疗出现病毒变异后，方可联合其他核苷类抗病毒药物，使用2～3个月后，再停用前一种药物。③干扰素或拉米夫定与其他药物(包括中草药)联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实，目前也不予推荐。苦参素联合其他抗病毒药物治疗乙肝的报道也有许多，但是尚无可靠的循证医学证据支持，故也不推荐这种联合。中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。 警示七：不要过分恐惧病毒变异而瞻前顾后，束缚手脚，该抗病毒时，一定要抓住有利时机。在使用拉米夫定、干扰素或是其他药物治疗乙肝过程中，有时获得较为理想的疗效，即病毒复制指标转阴，肝功能恢复正常，但是好景不长，过了一段时间，病情再次反复，病毒指标有转阳，肝功能指标又出现波动，个别患者甚至出现病情恶化。这是怎么回事呢?原来这很可能是由于乙肝病毒发生变异带来的结果。病毒变异是十分常见的自然现象，这是生物体为适应环境变化和外来打击，自身发生的外观和结构改变，目的是更好地隐蔽伪装自己，逃避打击。乙肝病毒变异可以在慢性持续感染过程中随时发生，又可能是自然变异；也可以是受人体免疫应答活疫苗接种，使病毒受到免疫压力引起变异；也可以发生于各种抗病毒治疗后，由于使用干扰素、拉米夫定等药物而诱发病毒变异。乙肝病毒的4个开发读框区：前S／S区、前C／C区、X区和P区均可以发生变异，并呈多样性。目前使用药物导致乙肝病毒发生变异的情况主要在拉米夫定为代表的核苷类抗病毒药物以及干扰素身上。①使用拉米夫定诱发病毒变异的处理。随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高(第1、2、3、4年分别为14％、38％、49％和66％)，从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿。另外，部分患者在停用本药后，会出现乙肝病毒DNA和谷丙转氨酶水平升高，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。应用核苷(酸)类似物发生耐药突变后的治疗：拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”，建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物(例如阿德福韦或恩替卡韦)并重叠用药1～3个月；也可使用α干扰素或长效干扰素(建议重叠用药1～3个月)。停用核苷(酸)类似物后复发者的治疗：如停药前无拉米夫定耐药，停药后出现病毒指标再次转阳，这时可再用拉米夫定治疗，或其他核苷(酸)类似物治疗。如无禁忌证，亦可用α干扰素治疗。②使用干扰素诱发病毒变异的处理。对普通α干扰素治疗后复发的患者，再用普通α干扰素治疗仍可获得疗效，亦可换用其他普通干扰素α亚型、或长效干扰素(PegIFNα2a)或核苷(酸)类似物治疗。经过规范的普通α干扰素治疗无应答患者，再次应用普通α干扰素治疗的疗效很低，可改用长效干扰素(PegIFNα2a)或核苷(酸)类似物治疗。 警示八：抗病毒治疗追求持久的完全应答。依照现在的治疗水平，抗病毒治疗取得暂时性的部分应答并不困难，例如使用核苷类抗病毒药物2～3个月后，乙肝病毒DNA病毒载量明显降低或转阴，但是要想获得持久的完全应答非常困难，持久的完全应答要求达到：乙肝“大三阳”(乙肝病毒e抗原阳性)慢性乙型肝炎患者，治疗后肝功能恢复正常，乙肝病毒DNA检测不出并且出现乙肝病毒e抗原与e抗体的血清学转换；乙肝“小三阳”(乙肝病毒e抗原阴性)慢性乙型肝炎患者，治疗后肝功能恢复正常，乙肝病毒DNA检测不出。治疗结束后随访12个月以上，疗效维持不变，无复发。抗病毒治疗如果不能达到持久地完全应答，一旦停药都有可能出现复发，使前一段治疗前功尽弃，因此抗病毒治疗需要达到持久的完全应答，整个治疗过程连同随访观察至少要2年以上时间，乙肝抗病毒是一项艰巨的持久战，必须努力达到持久的完全应答，才能被认为治疗获得成功。 警示九：抗病毒治疗千万不要擅自停药，终止治疗。抗病毒治疗一旦起步，患者的依从性是确保治疗成败的决定性因素之一，由于抗病毒治疗时间漫长，患者的毅力和耐力至关重要，千万不能擅自停药，终止治疗，不能三心二意，频繁更换药物，有什么想法，首先要与专家进行沟通，专家也要本着认真负责的态度，做好治疗期间的解释和疏导作用，并且努力解决好治疗过程中有可能发生的不测。核苷类抗病毒药物在没有获得持久性完全应答状态下停药都有可能导致病情的反弹或复发，有时这些反弹或复发引起的病情波动相当严重，擅自停药是抗病毒治疗的最大忌讳。 警示十：乙肝肝硬化患者仍需抗病毒，但要格外谨慎。乙肝患者病情已经进入肝硬化阶段，但是肝功能处于代偿期，一般属ChildPugh A级(可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，转氨酶可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等)。此时属于早期肝硬化，如果患者化验检查乙肝病毒复制指标为阳性，抗病毒治疗依然有必要，并且很关键，因为病毒不断复制，往往是病情加重的直接因素。晚期肝硬化，也就是医学上说的失代偿期肝硬化，患者肝功能属ChildPugh B、C级(常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症）。多有明显的肝功能失代偿表现，如血清清蛋白＜35g／L，胆红素＞35μmol／L，转氨酶不同程度升高，凝血酶原活动度(PTA)＜60％。此时进行抗病毒治疗并非抗病毒治疗的理想时机，但是如果患者肝脏炎症明显，肝功能检查转氨酶、胆红素显著升高，可以尝试使用抗病毒治疗。治疗指征为HBVDNA阳性，肝功能异常。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证，不考虑使用。对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物，例如阿德福韦或恩替卡韦。 儿童患者需要抗病毒，但是要格外谨慎。12岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通α干扰素治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为300万～600万U／m2，最大剂量不超过1.000万U／m2。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗，阿德福韦和恩替卡韦尚无用于儿童乙肝治疗的经验。
恩替卡韦为一种新型抗慢性乙肝药物，目前3项有关恩替卡韦的大型、多中心Ⅲ期临床试验已经完成，涉及初始治疗的HBeAg阳性、初治的HBeAg阴性和拉米夫定治疗失效的HBeAg阳性等3类临床常见的慢性乙肝患者。入组患者来自全球五大洲、共计1.600余人，是目前为止全球范围内慢性乙肝患者药物治疗研究最为庞大的试验。研究结果显示恩替卡韦的疗效明显优于拉米夫定，无论是组织学改善还是病毒控制以及ALT复常率，恩替卡韦对于拉米夫定失效的患者治疗48周时，因耐药出现病毒学反弹的比例仅为1％。 恩替卡韦为环氧羟碳脱氧鸟苷结构，具有强效的选择性抗乙肝病毒作用，但对HIV无影响，也不抑制人类线粒体γ聚合酶。恩替卡韦作用于乙肝病毒DNA复制有3个步骤：启动、反转录和DNA依赖的合成。 治疗48周的组织学改善情况： 初治乙肝患者：治疗48周时，恩替卡韦治疗的HBeAg阳性初治患者组织学改善率明显优于拉米夫定组，分别为72％和62％，P=0.008 5。HBeAg阴性初治患者的组织学改善率分别为恩替卡韦70％和拉米夫定61％(P=0.014.3)。 拉米夫定失效的HBeAg阳性患者：在拉米夫定失效的HBeAg阳性患者中，恩替卡韦治疗组的组织学改善也同样显著优于拉米夫定组(55％：28％，P＜0.001)并且达到联合疗效终点的患者比例(bDNA检测HBV DNA＜0.7MEq／ml和ALT＜125×ULN,也明显优于拉米夫定组55％：4％，P≤0.000 1)。 在HBeAg阳性初治、HBeAg阴性初治患者以及拉米夫定失效的患者中，恩替卡韦治疗的平均HBV DNA下降幅度明显大于拉米夫定(P＜0.000 1)，下降均值均超过5log10。在整个48周治疗期间，3项临床试验中，恩替卡韦治疗组的HBV DNA＜400copies／ml的患者比例均始终高于拉米夫定组(P＜0.000 1)。这些结果说明，恩替卡韦的治疗能够获得更为有效的病毒学控制，有效降低病毒载量。 在HBeAg阳性初治患者中，恩替卡韦治疗48周时，ALT复常率为68％，明显高于拉米夫定治疗组的60％(P=0.05)；在HBeAg阴性初治患者中的ALT复常率，恩替卡韦组也显著高于拉米夫定组(78％：71％，P＜0.05)。对于拉米夫定失效的HBeAg阳性患者，恩替卡韦治疗同样有效，ALT复常率达61％，而拉米夫定组仅为15％，P＜0.000 1。 48周时，恩替卡韦治疗的HBeAg阳性初治患者HBeAg血清转换率为21％，略高于拉米夫定组的18％，P=0.33；在拉米夫定失效的HBeAg阳性患者中与拉米夫定相比HBeAg血清转换率也有增高的趋势(8％：3％，P=0.06)。 恩替卡韦的Ⅲ期临床试验一致显示了恩替卡韦针对初治患者或者拉米夫定失效的患者的良好临床疗效，在组织学、病毒学、生化学等各项指标的改善上均明显优于拉米夫定。同时结果显示，恩替卡韦具有良好的安全性和耐受性，并且其安全性并未随剂量和治疗人群的变化而改变。而对于拉米夫定失效的患者治疗48周时因耐药出现病毒学反弹的比例也仅为1％。这些临床研究结果使恩替卡韦成为非常有前途的抗病毒药物，为临床应用提供了新选择。
目前我国乙肝抗病毒治疗的经验主要来自干扰素和拉米夫定。干扰素的疗程比较确定，在获得有效应答的情况下，一个疗程需要半年至1年，如果日后肝功能稳定，应答持久，可以获得长期效益；如果病情不稳定，可以考虑再次使用。拉米夫定的疗程须视患者的应答情况而做调整，一旦选择使用拉米夫定治疗，必须做好长期使用、不能擅自停药的思想准备。关于干扰素，除刚刚上市的长效干扰素(聚乙二醇化干扰素)还有待积累临床数据外，其疗程、疗效以及不良反应基本阐明。拉米夫定则仍留有较多的争议和探讨余地，拉米夫定的优势是患者的治疗应答率高，完全无应答的患者比例较低，但未达到血清转换的患者在终止拉米夫定治疗后有较高的复发率。因此，除了那些已经出现乙肝“大三阳”转为乙肝“小三阳”，并且乙肝病毒DNA持续阴性1年以上时间的患者，可以考虑停止治疗外，其他患者都需要长期连续应用拉米夫定治疗持续抑制病毒复制，即便是使用过程中，出现病毒变异和耐药情况，也不能擅自停药，可以联合或由其他有效抗病毒药物替代。 当前抗病毒治疗公认的治疗终点是乙肝“大三阳”患者治疗6个月后，在两次测量下均出现了乙肝病毒e抗原和e抗体转换，并且乙肝病毒DNA持续阴性，而对于HBeAg阴性(乙肝“小三阳”)合并乙肝病毒DNA阳性患者的治疗终点尚不明确，一般主张这些患者的疗程应该在3年之上。 但对于未达到治疗终点的病人的停药时机选择仍存在诸多争议。2003年亚太乙肝治疗共识认为，对于那些服用拉米夫定一年后HBeAg仍阳性的病人，需根据病人的临床及病毒学反应和疾病的严重程度做个体化分析后才决定停药或继续治疗。对于HBeAg阴性的病人，还无法确定理想的疗程，需根据病人的临床应答和肝病的严重程度来决定治疗终点。美国肝病学会则基于近年来的临床研究数据，在2004年刚刚颁布的乙肝治疗共识中首次提到了长期抗病毒治疗，特别是在失代偿或移植后病人中，应该坚持长期抗病毒治疗。 由此可见，抗病毒治疗的疗程，特别是核苷类治疗的疗程确实是一个难以下定论的问题，迄今为止，诸多肝病学术权威机构对此并未发表和颁布统一的意见，要求一切由临床医生根据具体情况来权衡抉择，这实际加大了用药的随意性和风险性。这也从另一方面反应了长期抗病毒治疗肯定存在优势，也有难以回避的问题。我国1999年正式批准拉米夫定上市，迄今为止，大约有20万的乙肝患者使用了拉米夫定，目前面临的实际情况就是何时能够停药的问题，这既包括疗效好的患者，也包括了那些疗效不理想的患者，无论谁停药，都有可能发生病情反弹，在没有更好的抗病毒上市前，正在服用拉米夫定治疗乙肝的患者最好不要擅自停药。 随着临床研究的深入进行，核苷类似物长期治疗的疗效以及面临的问题也渐为清晰。在乙肝病毒e抗原阳性慢性乙肝患者中，全球多中心试验显示拉米夫定长期治疗（3年以上）能显著增加e抗原血清转阴率，维持肝功能的长期稳定。即将上市的核苷类似物阿德福韦，对于服用拉米夫定引起乙肝病毒变异的突变株依然有效，但是阿德福韦一旦使用，依然是不能随意停药，停药后引起的后果也可能相当严重。