1乙型肝炎病毒核心抗原(HBcAg)HBcAg存在于Dane颗粒核心结构的表面，为内衣壳成分，其外被HBsAg所覆盖，故不易在血循环中检出。HBcAg一般从HBcAg阳性尸检肝或实验感染的黑猩猩肝脏提取。HBcAg的抗原性强,能刺激机体产生抗HBc。 HBcAg存在于HBV核心部分和感染细胞核内，血液中一般不呈游离状态存在。检测方法是先用抗HBs吸附HBV颗粒，经开壳剂处理，移入抗HBc固相载体内，继而按双抗体夹心法进行检测。血清HBcAg阳性表示血中有感染性的完全HBV，提示HBV复制活跃，血液传染性强，而且预后较差，约78％病例恶化。农天雷等对5.059例乙肝进行HBcAg测定，86例HBsAg阴性患者的HBcAg阳性，其中有12例呈发病状态。HBcAg在短期内难于阴转，多数持续阳性3～5年甚至更长的时间。认为HBcAg是HBV存在的直接依据，HBsAg阴性并不能排除HBV携带，有少部分HBsAg阴性患者的HBcAg阳性，说明仍有病毒复制。临床进行HBcAg测定可避免乙肝漏诊和误诊，对临床诊断、治疗和对献血员的筛选均具有重要意义。 2乙肝病毒核心抗体(antiHBc)抗HBc总抗体包括特异性IgM、IgG和IgA 3种抗体。抗HBc在血液中出现较早，出现临床症状后达到高峰，可持续多年。HBV急性感染者，通常在HBsAg出现2～10周后，血中ALT达高峰时，即可检出抗HBc，以后持续升高。患者HBsAg血症时间越长，抗HBc滴度越高。急性感染后1年内，抗HBc滴度呈3～4倍下降，但此后下降则很慢，并维持在一定水平上。抗HBc在各型肝炎中的检出阳性率较HBsAg及抗HBs高10%～12％，如急性肝炎45%～80%，慢性肝炎90％～100%，总检出阳性率可达70％～80％。抗HBc的出现提示肝内HBV复制活跃，高滴度抗HBc表明肝细胞内HBV大量复制，肝细胞受损严重，且传染性较强。低滴度抗HBc阳性，若同时抗HBs阳性者，表示对HBV有一定免疫力，但抗HBc对乙肝并不显示有保护作用。 临床上用低和高滴度抗HBc估计乙肝的转归及预后，判断HBV复制活跃程度和持续时间：①抗HBc(流)是采用原倍血清，检出低滴度抗HBc阳性病人的结果，可以检出抗HBc2NCU／ml临界值血清，该结果表示曾感染过乙肝，具有流行病学意义；②抗HBc(临)是将原血清1∶100稀释后，检出高滴度抗HBc阳性病人的结果，可以检出32NCU／ml抗HBc，表示病人处于临床患病阶段，可能具有传染性，应采用一定治疗处理。 抗HBc低、高滴度阳性的意义须结合HBsAg或抗HBs综合判断：当HBsAg阳性、抗HBc高滴度(1∶200)阳性，多见于慢性乙肝、肝硬化、HBsAg无症状携带者等;当抗HBc低滴度(流)阳性伴抗HBs阳性者,提示HBV既往感染。 3乙肝病毒核心抗体IgG(antiHBcIgG)抗HBc IgG主要用于流行病学调查，只有抗HBc IgG阳性，不能区分是近期感染还是既往感染，但一般认为高滴度的抗HBcIgG也提示病毒可能还在复制。 4乙肝病毒核心抗体IgM(antiHBcIgM)抗HBc IgM是HBV感染的早期抗体。急性乙肝患者于HBV感染后ALT异常达高峰时，即可检出抗HBc IgM，阳性率约为100%，且滴度较高，一般持续3～6个月，逐渐下降至转阴。抗HBc IgM既是HBV近期感染的指标，也是肝内HBV持续活跃复制的指标，并提示病人血液有传染性。抗HBc IcM由阳性转为阴性，预示急性乙肝康复。 抗HBc IgM用于区分和判别急性和慢性肝炎：一般是前者效价高，但持续时间短，后者抗HBc IgM效价较低，但持续时间长。莫少珠等检测2.345例HBsAg阴性献血员单项抗HBc阳性标本的抗HBc IgM的检出率为161%,HBVDNA的检出率亦高达148%,可见抗HBc IgM的检测是不容忽视的标记物。如果将此种血液输给患者很可能造成输血后肝炎。曾发现3例住院患者在入院时HBV标记物5项全阴性,在住院期间误输了抗HBc阳性的血液,分别于35、52和65天内患了乙肝。由此看来，献血员检查乙肝标记物不能单检HBsAg，以防漏检应增加抗HBc检测，如果考虑节约成本或不至于浪费血源等问题，建议至少常规检查抗HBc IgM。
HBV外膜蛋白包括S、前S2(Pre S2)和前S1(Pre S1)3种成分，含有前S1的蛋白主要存在于Dane颗粒和管型颗粒上。前S1蛋白在病毒侵入肝细胞过程中以及在病毒感染、装配、复制和刺激机体产生免疫反应等方面起十分重要的作用。Pre S2的C端与HBsAg端相连，Pre S2暴露于HBV囊膜外层，具有多聚人血清蛋白(PHSA)的受体(PHSAR)，能与PHSA结合。由于肝细胞表面也有PHSAR，HBV能通过血循环中存在的PHSA的介导，吸附到肝细胞表面，最后经胞饮作用进入肝细胞内。Pre S1和Pre S2均有良好的免疫原性，能刺激机体产生相应抗Pre S1和抗Pre S2且具有中和作用，可作为机体康复的指标之一。 1前S1与抗前S1抗体(Pre S1.and antipreS1.antibody)PreS1是HBV表面的蛋白成分，为连接Pre S2氨基末端的128个氨基酸序列。PreS1能增强HBsAg的免疫原性同时有助于HBV吸附至肝细胞，是HBV入侵肝细胞的主要结构组分之一。PreS1阳性提示病毒复制活跃，具有较强的传染性。PreS1与HBVDNA检出率相符合，PreS1仅在HBVDNA阳性血清中检出。PreS1随HBeAg消失而消失，且与阴转时间呈正相关，这样，PreS1可作为病毒清除与病毒转阴的指标。PreS1阳性的乙肝患者传播HBV比PreS1阴性和无症状HBsAg携带者的危险性更大。如果PreS1持续阳性，指示AHB向慢性转变。比较急性乙肝、慢性乙肝和HBsAg阳性的患者血清中PreS1，PreS1阴转愈早，AHB患者的疗程愈短，预后也愈好。 抗PreS1是HBV的中和抗体，能阻止HBV入侵肝细胞，患者体内出现此种抗体，表明病情好转，趋向痊愈，检测患者血清中抗PreS1对观察乙肝的预后，特别是急性乙肝的预后有重要意义，抗PreS1较早出现提示预后良好。陈端等检测140例乙肝患者血清中抗HBV PreS1的阳性率为47.8％，其中AH阳性率最高100％、CAH为516％、CPH最低8%。慢性乙肝含有抗HBe的血清中抗HBVPerS1阳性率高，而含有HBeAg的血清中抗HBVPerS1阳性率低，二者有显著性差异。但无论是AH或CAH的患者抗HBVPerS1的阳性率均与ALT的升高有平衡关系，说明抗HBVPerS1与HBV的免疫损伤及病毒的清除有关，对临床病情恢复判断有重要意义。现国内受试剂及仪器的限制前S1蛋白的检测未能广泛开展，若能同时开展PreS1抗原和抗体的检测对乙肝的诊治将更有意义。 2前S2与抗前S2抗体pre S2蛋白是HBV调控HBsAg之基因前S2区所合成的55个氨基酸，在急性乙肝时，Pre S2的出现同HBeAg一样可作为HBV复制标志之一。在慢性肝炎中，Pre S2的出现提示慢性肝炎有活动；Pre S2的逐步下降，提示HBeAg即将消失以及抗HBe的产生。Pre S2的长期存在，提示患者易转慢性化，Pre S2的检出与HBVDNA活动呈正相关。因此，Pre S2阳性提示病毒复制活跃，具有较强的传染性。Pre S2的检测不仅对判断HBV的感染有价值，而且对观测病情预后、药物选择及疗效观察也有一定作用。 抗Pre S2是HBV的中和抗体，能阻止HBV入侵肝细胞，患者体内出现此种抗体，表明病情好转，趋向痊愈，检测患者血清中抗Pre S2对观察乙肝特别是急性乙肝的预后有重要意义，抗Pre S2较早出现提示预后良好。邹敏旭等测定130例HBV感染患儿和30例第3次乙肝疫苗接种小儿Pre S2和抗PreS2，结果表明，慢性迁延型肝炎和慢性活动型肝炎以Pre S2阳性为主，抗Pre S2阳性率分别为8.0％和115％。而急性乙肝恢复期、第3次乙肝疫苗接种者及自然抗HBs获得的健康儿童均未检出Pre S2，但抗Pre S2检出率分别达78.9％、833％和917％。抗Pre S2与ALT呈负相关，Pre S2与HBsAg呈正相关，抗Pre S2与抗HBs也呈显著正相关。提示Pre S2是HBV感染标志之一，而抗Pre S2是HBV感染预后良好的标志。
不少乙肝患者经过治疗，乙肝病毒指标出现变化，“大三阳”转为“小三阳”，乙肝病毒DNA转阴，但是一旦停止治疗，病毒指标又变回到原样：有的患者不经任何治疗，病毒指标也总在变化，有时阳性，有时阴性；有的患者病毒指标定量检查，数值时高时低，这到底是怎么回事?慢性乙肝患者机体免疫功能缺陷，使得乙肝病毒长期潜伏于肝组织和其他器官组织中，如果机体免疫功能处于麻痹阶段，病毒无论怎样复制、无论多少，肝功能保持正常，肝组织损害相对较轻，病毒指标相对稳定；如果机体免疫功能能够识别乙肝病毒，并开始清除病毒，但是清除能力不强，不能彻底清除和消灭病毒，乙肝病毒指标就会变化，时阴时阳，数值时高时低，肝功能也随之发生变化。大部分病人的免疫缺陷呈现低下状态，虽然不能一次性将病毒彻底清除，但从来没有放弃过清除病毒的斗争，所以慢性乙肝病人体内往往持续进行着抗病毒的免疫反应，病毒也不断地通过各种手段和方式对抗药物作用或免疫打击，病毒发生基因变异是逃避免疫系统的攻击，与药物效应进行周旋的主要方式，病毒变异可以发生在乙肝病毒各个不同的基因片段，不同基因片段变异后的结果，各不相同，发生在前C区的变异，可以表现为乙肝“小三阳”；发生在S区的变异，可以表现为表面抗原与表面抗体同时存在。机体清除乙肝病毒往往表现为“持久战”形式，当使用一些抗病毒药物，或是机体免疫功能增强时，攻击病毒作用增强，病毒数量减少，甚至于出现阴转，一旦停药或机体免疫力下降时，如过度疲劳、熬夜、受凉、营养不良、缺乏锻炼等情况下，病毒就会死灰复燃，卷土重来，病毒复制重新活跃起来，不断感染新的肝细胞，并产生大量的病毒抗原，此时化验乙肝指标，就会出现乙肝病毒DNA阳性，“大三阳”再现。几乎所有的慢性乙肝患者体内都在不断地发生着病毒与机体免疫系统的斗争和互相消长，旧的平衡不断被打破，再建立新的平衡，病毒数量和病毒复制水平不断发生，每天病毒的数值都不同，这种变化的原因十分复杂，主要是受药物或机体免疫系统的压力影响，其次病毒的复制也有其自身的代谢动力学特征，如果我们能够用定量方法去监测病毒数量的变化，就会发现体内的病毒颗粒数量在不断地增减；乙肝病毒复制水平的“大三阳”和“小三阳”也并不是恒定的，而是经常发生变化的。另外，“大三阳”与“小三阳”的互变还有一个重要的年龄因素，流行病学调查显示：儿童与青年乙肝患者以“大三阳”为主，而中老年患者则以“小三阳”为主。也就是说，随着年龄的增加，乙肝病毒e抗原阳性率逐渐下降，e抗体阳性率逐渐上升，这其中既有病毒复制水平逐渐低下的因素，也有病毒变异与整合逐渐增加的因素，所以说，在慢性乙肝患者，“大三阳”与“小三阳”是可以经常互变的。要以一颗平常心对待“大三阳”和“小三阳”的问题，不以“大三阳”为悲，不以“小三阳”为喜。
某人抽血化验检查，一旦被发现乙肝表面抗原(俗称“澳抗”)为阳性，便证实得了乙肝，一连串的麻烦和痛苦会接踵而来，患者会竭尽全力、四处求医，力争使乙肝病毒表面抗原转阴，彻底摘掉乙肝这顶讨厌的“帽子”，但是，许多患者在经历了各种各样的治疗后，始终未见乙肝病毒表面抗原转阴，他们渐渐失望，有的甚至绝望，那么，乙肝病毒表面抗原到底能否转阴?应该怎样正确认识乙肝病毒表面抗原阳性呢? 一般来说，急性乙肝患者经过适当休息和治疗，乙肝病毒表面抗原及其他指标都能转为阴性，适当的治疗包括使用保肝抗炎药物，如葡萄糖、能量合剂，维生素C、中药茵栀黄、金银花制剂等，一般不必使用特殊的抗病毒药物，如拉米夫定、干扰素等。如果急性乙肝患者滥用药物，虽能使表面抗原强行转阴，但并未彻底完整地消灭肝炎病毒，同时，由于某些药物打乱了身体免疫功能，反而使肝脏病变的性质向慢性活动性肝炎发展，这就更为麻烦。 慢性乙肝患者乙肝病毒表面抗原转阴相当困难，慢性乙肝患者乙肝表面抗原可持续携带多年、数十年，部分甚至可终身携带。根据多年随访观察调查，乙肝患者乙肝病毒表面抗原自然转阴率为2％～5％。携带者乙肝表面抗原转阴时间的长短，很可能与携带者本身机体免疫状况、表面抗原滴度的高低及e抗原阳性有关。表面抗原滴度高、e抗原阳性者不易转阴。 长期以来，社会上普遍认为只要把乙肝病毒表面抗原转为阴性，肝功能也恢复正常，乙肝才算是治愈了。这种概念成为一些医务人员、病人以及生产药品的厂家追求的目标，特别是近年来不少厂家或医生研制药品追求乙肝表面抗原转阴率，以转阴的百分率来说明其疗效。殊不知，乙肝表面抗原转阴本身并不表示病毒已消灭。近几年来，由于免疫学和医学的发展，人们了解到，乙肝病毒侵入身体后产生一系列抗原抗体反应，除了表面抗原外，还有许多其他病毒是否复制的指标。病人表面抗原转阴后，乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)如果仍为阳性，说明仍有病毒复制的可能，如果病人临床确已好转，表面抗原转为阴性，其他病毒复制指标均已消失，这样临床上才可以认为病毒被清除。 单纯乙肝病毒表面抗原阳性，并不代表乙肝病情的轻重，也不能代表乙肝传染性的大小，单纯的表面抗原阳性可能就是乙肝病毒携带者，也可能表示乙肝患者治愈后，血液中仍存在不完整的、破碎的乙肝病毒片段，此时，已不能认为阳性者是乙肝患者。乙肝病毒携带是我国，乃至东亚、东南亚地区极其常见的现象，我国至少有1亿多人为乙肝病毒表面抗原阳性，新加坡、泰国等乙肝病毒表面抗原阳性率约占整个国民的15％以上，显然不能把他们一律划归为乙肝病人，乙肝病毒携带是极其普遍、正常的社会现象，没有必要大惊小怪，如果把乙肝病毒携带者视为病人，到处用药治疗，力求乙肝病毒表面抗原转阴，肯定不会看到什么效果。不少乙肝病毒表面抗原阳性者，跑了不少地方、多家医院，用过不少所谓“转阴”的新药，结果表面抗原就是不转阴，个别患者乙肝病毒表面抗原就算是转阴了，但不久后这个病人却发生了肝癌，这常常是由于乙肝病毒脱氧核糖核酸整合到了病人肝细胞脱氧核糖核酸基因里所造成的，反复大量使用各种实验性药物，往往诱使乙肝病毒发生变异，变异后的病毒，更容易引起病变恶化。虽然转为肝癌的患者毕竟是少数，致癌的因素也很多，但作为医师和病人，不乱投药和不滥用药，也是非常重要的一方面。 我们知道，乙肝病毒表面抗原阳性而其他病毒复制指标均是阴性者，基本上没有传染，可以像正常人一样生活，也不需要用药治疗。乙肝患者应及时到医院就医，通过多种病毒指标的化验及临床医生的分析，先确定是否需要治疗，如果需要治疗，也要进行正规治疗，同时，发挥身体自行抵抗病毒和调整身体免疫功能，而不要乱用药物，更不要单纯追求某项指标的“转阴”。
现在已能够对十余种乙肝病毒指标进行定性和定量检测，综合分析这些指标，可以充分了解乙肝病毒的感染和复制情况，定性分析只能了解到病毒成分的有无，而定量分析可以反映病毒感染和复制的程度和治疗效果的好坏。目前能够开展的乙肝病毒定量检查项目和意义包括： (1)乙肝病毒DNA定量检查乙肝病毒DNA是存在于乙肝病毒核心部分的遗传物质，是病毒的基因，通过酶标法和荧光法可以定量检查出乙肝病毒DNA，定量数值的高低可以判断乙肝病毒感染和复制的严重程度，传染性大小，也可以对抗病毒治疗的效果进行判断。 (2)乙肝病毒e抗原定量检查e抗原是乙肝病毒的核心蛋白，是病毒复制和传染性的主要标志，即乙肝“大三阳”。①急性乙肝时e抗原定量逐渐降低并转阴表示预后好；反之，易发展为慢性乙肝。②e抗原阳性是乙肝病毒复制活跃的标志，是判断传染性强弱的重要指标。③e抗原向抗e抗体的转换(“大三阳”转为“小三阳”)是抗病毒药物疗效的评价指标，e抗原定量水平逐渐降低并转阴而e抗体出现表示疗效良好。有不少患者体内病毒较少，定性“两对半”检查常为阴性，定量检测更加灵敏，可检出某些阳性结果，对诊断乙肝病毒感染很有帮助。 (3)乙肝病毒表面抗原(俗称“澳抗”)定量检测表面抗原是病毒外壳部分的蛋白质，本身不是完整的乙肝病毒，不含核酸，也无DNA聚合酶活力，所以没有传染性，定量水平高低只能说明装配病毒时，剩余外壳部分的多少，数量高并不等于病毒复制程度强。 (4)乙肝病毒核心抗体IgM定量检测该项指标同样是乙肝病毒核心成分的反映，数值越高，说明复制水平越高，传染性越大。 (5)乙肝病毒表面抗体定量检测表面抗体是一种有益的保护性抗体，在急性乙肝恢复后或在注射乙肝疫苗后获得，是否能够达到预防保护作用要看抗体数量多少。只有表面抗体滴度达到10×106U/ml才有保护作用，如果低于这个数量，则需要加强乙肝疫苗注射。 (6)前S抗原与前S抗体定量检测前S抗原与乙肝病毒DNA和e抗原显著相关，是反映乙肝病毒复制的新指标，数量越高，说明传染性越强。前S抗体与表面抗体呈正相关，是预示病毒清除和疾病恢复的标志，数量越大，结果越好。 乙肝病毒定量检测有许多重要意义，但是定量检测对于实验条件和仪器设备要求较高，如果条件不具备，难免造成“假数值”，给诊治工作带来麻烦。所以，病毒定量检测大都在正规大医院方可进行。
乙肝病毒DNA(HBVDNA)定量为4×105拷贝/毫升，不能解释为血液中每毫升含有乙肝病毒40万个，拷贝数是利用DNA信号扩增技术，由计算机算出血液中乙肝病毒核酸的含量，拷贝数是一个分子生物定量单位，不是简单的数量单位。拷贝数高，说明病毒核酸含量高。由于肝脏组织中的乙肝病毒每时每刻释放到血液中的乙肝病毒都在变化之中，每天检测血液中的乙肝病毒核酸含量都不相同，不能简单用乙肝病毒核酸含量解释疗效。另外乙肝病毒核酸的检测灵敏性高，特异性强，实验室及仪器设备要求较高，目前具备合格实验条件的实验室并不多，各实验结果不统一，没有可比性，这是在分析乙肝病毒DNA定量结果时，必须加以考虑的问题。
目前我国多数医院都在进行HBVDNA数值检测，但是检测方法和试剂不尽相同，有的医院HBVDNA检测正常值为小于103拷贝/毫升，有的医院正常值为小于102拷贝/毫升，这样一来，给医师和患者都带来了不少的麻烦，不同地区的正常值各不相同，为了改变和纠正这种混乱现象，根据最新权威诊疗指南HBVDNA定量一律采用PCR检测方法，使用Roche COBAS Taqman检测，这种检测方法灵敏而且准确，其定量线性范围最广(50～109拷贝/毫升)。 以往使用的HBVDNA定量数值都是按照10n拷贝/毫升表示，这给广大患者和医生带来理解和换算方面的麻烦，今后将统一HBVDNA定量单位，应用国际单位/毫升报告结果。国际单位/毫升与过去10n拷贝/毫升的换算方法是：1国际单位/毫升≈56拷贝/毫升。例如以往105拷贝/毫升≈现在的20 000国际单位/毫升，这样HBVDNA定量数值也和转氨酶等项目采用一样的单位来表示，更易理解和掌握。 以往乙肝患者抗病毒治疗的指征是：乙肝病毒e抗原阳性(“大三阳”)患者HBVDNA数值要求达到105拷贝/毫升(20 000U/ml)，乙肝病毒e抗原阴性(“小三阳”)患者DNA数值要求达到104拷贝/毫升(2000U/ml)，但是104拷贝/毫升以下的患者该怎么办?104拷贝/毫升以下也不能认为就没有问题了，最新的国际研究资料表明：和肝脏疾病进展相关的病毒DNA水平域值尚不清楚，即使HBVDNA水平持续低于20 000U/ml，也可能乙肝病情仍在进一步发展，因此HBVNDA数值应该越低越好，目前国际建议的HBVDNA检测正常值应该是：小于50U/ml。 现在不少乙肝患者检测HBVDNA数值小于103拷贝/毫升，这不意味着病毒已经被彻底抑制，也不意味着治疗到了终点，乙肝患者应该利用Roche COBAS Taqman检测病毒定量，如果定量数值小于50U/ml，才能认为达到正常值水平。乙肝抗病毒治疗的目标是乙肝病毒DNA定量数值长期小于50国际单位/毫升。最新的美国乙肝防治指南明确提出乙肝抗病毒治疗的首要目标是持续地将病毒DNA尽可能降得越低越好，建议用PCR(最低检测值50拷贝/毫升)方法，检测治疗前评估基线和抗病毒疗效及耐药检测反弹。
在使用拉米夫定、干扰素或是其他药物治疗乙肝过程中，有时获得较为理想的疗效，即病毒复制指标转阴，肝功能恢复正常，但是好景不长，过了一段时间，病情再次反复，病毒指标又转阳，肝功能指标又出现波动，个别患者甚至出现病情恶化。这是怎么回事呢?原来这很可能是由于乙肝病毒发生变异带来的结果。乙肝病毒是一种高变异病毒。病毒变异是十分常见的自然现象，所谓变异就是生物体为适应环境变化和外来打击，自身发生的外观和结构改变，目的是更好地隐蔽伪装自己，逃避打击。这就像同为青蛙，生活在树上的叫树蛙，外观和树皮一样；生活在水田中的青蛙叫田鸡，外观颜色同稻田一样；生物体总在变化，以使自己更好地适应环境变化。乙肝病毒变异可以在慢性持续感染过程中随时发生，又可能是自然变异；也可以是受人体免疫应答活疫苗接种，使病毒受到免疫压力引起变异；也可以发生于各种抗病毒治疗后，由于使用干扰素、拉米夫定等药物而诱发病毒变异。乙肝病毒的4个开发读框区：前S／S区、前C／C区、X区和P区均可以发生变异，并呈多样性。前C区和基本核心启动子(BCP)的变异可产生乙肝病毒e抗原阴性变异株。前C区最常见的变异为G1896A点突变，形成终止密码子(TAG)，不表达乙肝病毒e抗原，表现为乙肝“小三阳”。BCP区最常见的变异是A1762T／G1764A联合点突变，选择性地抑制前C mRNA的转录，降低乙肝病毒e抗原合成。P基因变异主要见于POL／RT基因片段，在拉米夫定治疗中，最常见的是酪氨酸蛋氨酸天门冬氨酸天门冬氨酸(YMDD)变异，即由YMDD变异为YIDD(rtM204I)或YVDD(rtM204V)，并常伴有rtL180M变异，且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株。S基因变异可导致隐匿性乙肝病毒感染，表现为血清乙肝病毒表面抗原阴性，但仍可有乙肝病毒低水平复制。 目前使用药物导致乙肝病毒发生变异的情况主要表现在拉米夫定为代表的核苷类抗病毒药物以及干扰素身上。 1使用拉米夫定诱发病毒变异的处理随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高(第1、2、3、4年分别为14％、38％、49％和66％)，从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿。另外，部分患者在停用本药后，会出现乙肝病毒DNA和谷丙转氨酶水平升高，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。应用核苷(酸)类似物发生耐药突变后的治疗：拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”，建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物(例如阿德福韦或恩替卡韦)并重叠用药1～3个月；也可使用α干扰素或长效干扰素(建议重叠用药1～3个月)。停用核苷(酸)类似物后复发者的治疗：如停药前无拉米夫定耐药，停药后出现病毒指标再次转阳，这时可再用拉米夫定治疗，或其他核苷(酸)类似物治疗。如无禁忌证，亦可用α干扰素治疗。 2使用干扰素诱发病毒变异的处理对普通α干扰素治疗后复发的患者，再用普通α干扰素治疗仍可获得疗效，亦可换用其他普通干扰素α亚型、或长效干扰素(PegIFNα2a)或核苷(酸)类似物治疗。经过规范的普通α干扰素治疗无应答患者，再次应用普通α干扰素治疗的疗效很低，可改用长效干扰素(PegIFNα2a)或核苷(酸)类似物治疗。
不少乙肝患者都曾经进行过抗病毒治疗，例如使用干扰素、拉米夫定等，但是由于个体差异、病毒变异、耐药性产生以及治疗用药不规范等原因，抗病毒治疗没有取得圆满疗效，对于这部分患者应该区别情况，积极应对。 (1)有的患者曾经使用过普通α干扰素(运德素、安达芬、安福隆、因特芬、等等)治疗无应答，首先看看使用干扰素治疗是否规范,是否符合干扰素使用适应证，是否符合完整的疗程，剂量是否合适等，如果治疗非常正规，使用普通α干扰素治疗无应答患者，如果再次应用普通α干扰治疗的疗效很低，硬性使用意义不大，此时可选择使用长效干扰素(PegIFNα2a)或核苷(酸)类似物治疗。 (2)联合治疗：乙肝患者如果单用一种抗病毒药物效果不佳，可以考虑使用联合和序贯治疗，即干扰素联合胸腺素，先用拉米夫定治疗2个月，再联合使用干扰素治疗等；或在治疗初始阶段每日应用普通α干扰素，强化治疗2～3周后改为隔日或每周3次的治疗。 (3)不少患者应用核苷(酸)类似物(拉米夫定等)发生耐药突变，病毒指标重新转阳，肝功能再次异常，病情出现“反弹”，此时建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物，如阿德福韦或恩替卡韦等，并重叠使用1～3个月或根据乙肝病毒DNA检测阴性后撤换拉米夫定；也可使用α干扰素(建议重叠用药1～3个月)。 (4)不少患者擅自或过早停用核苷(酸)类似物(拉米夫定等)后，病情复发，表现为肝功能和病毒指标返回到治疗前的异常水平，甚至是病情加重，这就需要了解患者在使用拉米夫定时是否已经发生了耐药现象，如果化验检查乙肝病毒变异指标，没有发生变异，可再用拉米夫定治疗，或改用其他核苷(酸)类似物(如阿德福韦、恩替卡韦等)治疗。如无禁忌证，亦可用α干扰素治疗。 (5)乙肝患者在进行抗病毒治疗前需要认真做好治疗前的准备工作，例如详细检查肝功、血常规、乙肝病毒指标、B超等，全面评估使用抗病毒治疗的时机和可行性，一定要选准药物，制定好方案，避免草率行事，半途而废。
乙肝病毒cccDNA的全称是乙肝病毒共价闭合环状DNA，是乙肝病毒前基因组RNA复制的原始合成模板，是乙肝病毒持续感染的关键因素，也是乙肝病毒复制的“发动机”，虽然其含量较少，每个肝细胞内只有5～50个拷贝/毫升，但对于乙肝病毒的复制以及感染状态的建立具有十分重要的意义。乙肝病毒cccDNA是乙肝病毒复制最特异的指标，其灵敏性和准确性都要超过目前常用的乙肝病毒DNA检测，要想真正了解乙肝病毒复制情况、传染性和抗病毒治疗的效果，最为权威的指标应该是乙肝病毒cccDNA，乙肝治疗的目标只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态。目前通过抽血化验检测出外周血单个核细胞内的乙肝病毒cccDNA，这样可以避免以往使用的肝穿等侵袭性检查带来的危险和不便，cccDNA检测是目前诊断乙肝病情和判断疗效最有潜力和价值的指标。检测乙肝病毒cccDNA的意义有： 第一，cccDNA可作为评价抗乙肝病毒药物的新指标。目前临床上评价干扰素、核苷类似物这些抗乙肝病毒药物的疗效主要依靠检测乙肝病毒e抗原和乙肝病毒DNA水平高低、肝功能变化情况以及肝组织的病理学改变等，这些指标对临床医师判断患者病情而言非常重要和实用，也是临床医师选用抗乙肝病毒药物的依据。然而面对于乙肝治疗是否取得实质性成果，乙肝病毒是否真正得到抑制，尚缺乏可靠的指标；对于乙肝患者何时停用抗病毒药物、停用抗病毒药物后乙肝病毒是否会重新复制活跃，导致乙肝复发，则缺乏客观而有效的指标。开展外周血及肝细胞内乙肝病毒cccDNA的动态定量监测可以解决这个问题。治疗前后肝细胞内乙肝病毒cccDNA含量的变化应该纳入到抗乙肝病毒药物评价的指标体系中来，从一定意义上说，只有能够彻底清除乙肝病毒cccDNA的药物，才能算是真正“有效”的抗病毒药物。 第二，检测乙肝病毒cccDNA可作为评价抗乙肝病毒是否能感染肝外组织的客观指标之一。乙肝病毒不仅仅是一种嗜肝病毒，它也有一定的泛嗜性，一些肝外组织中也可检测到乙肝病毒DNA，如肾脏、胰腺以及外周血单个核细胞(PBMC)等，通过对人体其他组织器官的cccDNA的检测可以了解到肝外组织乙肝病毒感染情况。 第三，检测乙肝病毒cccDNA可评价乙肝患者病情和传染性大小。临床研究发现70％以上中度至重度乙肝患者血清cccDNA都呈阳性，这说明乙肝患者病情轻重和乙肝病毒复制的强弱有一定联系。从理论上推测，当肝脏组织处于炎症活动阶段时，存在于肝细胞胞质和线粒体中的转氨酶等酶类在肝细胞被破坏时能释放到血液中，那么存在于肝细胞核内的cccDNA分子在肝细胞变性、坏死时应该也可以释放到血液中，而且病情越严重、变性坏死的细胞越多，对于同一例患者而言，在某一时间段内，其血液中的cccDNA水平应该也相应地越高，对判断病情有意义。目前通过肝活检来监测乙肝患者肝组织中的cccDNA水平变化存在着一定困难，因而监测血液中cccDNA的动态变化也许更具有现实意义。
血清中检测到HBsAg，表示体内感染了HBV，因而是一种特异性标志。HBsAg阳性见于：①急性乙肝的潜伏期或急性期。②HBV致的慢性肝病、迁延性和慢性活动性肝炎、肝炎后肝硬化或原发性肝癌等。③无症状携带者。 临床已确诊乙肝病人中HBsAg检出率介于50％～98％。若乙肝患者HBsAg阳性持续2个月以上者，约1／3病例可向慢性转化。HBsAg阳性者，可见于慢性HBsAg携带者、急性乙肝潜伏期和急性期、慢迁期与慢活肝、肝硬化者。 HBsAg滴度与肝损害程度的关系：临床上已见肝功能正常，HBsAg滴度虽低，但肝脏也有严重病变，如某些肝硬化及肝癌者。反之，也见有HBsAg滴度相同，但可为HBsAg携带者(ASC)或为慢活肝。提示HBsAg滴度与肝脏病损程度无恒定关系，也不表示预后情况。 血中HBsAg滴度变化机制：肝细胞内HBsAg分布于周边，呈弥散状者，血中的HBsAg滴度较高；呈包涵体状者HBsAg滴度较低，但与病情变化尚无肯定一致的关系。因此，把HBsAg滴度的升降作为病情轻重或药物疗效评价指标不理想。 HBsAg滴度与传染强度：判断HBV传染强度，主要依据HBV的复制指标，包括HBsAg、HBVDNA、DNAP活性以及抗HBcIgM。人和黑猩猩感染实验表明，HBsAg和HBeAg阳性血液稀释至107时仍有传染性，因此，不论HBsAg滴度高低，凡同时HBsAg阳性的血液，都含有足以引起传染的感染剂量。
DNA为脱氧核糖核酸的英文缩写，即乙肝病毒脱氧核糖核酸（简单地说，乙肝病毒-DNA就是使乙肝病毒能复制出新的病毒的遗传物质），简称乙肝病毒基因。 乙肝病毒-DNA定量数值只能说明游离在血液中病毒的含量，病毒多少、含量高低与病情严重程度没有直接关系。乙肝病情严重程度必须通过检测肝功系列指标确定，这些指标包括：转移酶、胆碱酯酶、胆红素、白蛋白、凝血酶原活动度、转肽酶、蛋白电泳等等，凝血酶原活动度、白蛋白、胆碱酯酶数值越低，说明病情越严重。病毒定量数值高低与病情无直接关系。相反，绝大多数无症状乙肝病毒携带者，尤其是少年儿童患者，乙肝病毒-DNA检测都为阳性，乙肝病毒处于高复制状态，而他们的病情十分轻微，肝穿结果显示，他们的肝组织仅为轻度的非特异性炎症改变；而大多数肝硬化或肝癌患者的乙肝病毒-DNA检测多为阴性，而病情却十分严重。乙肝病毒本身不引起肝细胞病变，感染的肝细胞仍然是长寿的，半衰期6-12个月或更长。乙肝病情轻重取决于很多因素，例如患者的免疫状态、遗传因素、病毒的变异等，病毒数量多少不是病情演变的决定因素。 正确观点：乙肝病毒-DNA检查只是病毒复制的参考，乙肝病毒-DNA高，说明病毒复制活跃，传染性强，不是病情很严重的代表，有的肝硬化患者由于长期的病变，病毒已不复制，就能说他（她）的乙肝不严重吗。因此，乙肝病毒-DNA定量不能说明病情轻重。
最近不少电视、报刊等媒体有关肝病广告中，频繁出现“乙肝病毒基因检测”一说，广大观众心存疑惑，这个基因检测到底是咋回事? 所谓的乙肝病毒基因检测指的是通过一种较为先进的检测技术——聚合酶链反应(即PCR检测方法)，检测出存在于体内极其微量的乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)基因的新的检验方法。乙肝病毒脱氧核糖核酸是乙肝病毒的核心成分，是病毒复制的发动机，通常乙肝病毒基因组只有3.000左右核苷酸(nt)、32拷贝大小，分子量为(16～20)×106。使用一般的生化和免疫技术，根本无法检测到这样微量的物质，只有通过体外基因扩增技术对核酸分子进行扩增，扩增倍数可以达到109，从而检测出极微量的病毒。这种检测方法如果使用得当、技术过关，具有灵敏度高、准确性强的特点。如果患者抽血化验乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)为阳性，这是乙肝病毒感染并复制的直接证据，乙肝病毒脱氧核糖核酸不仅能够定性，也可以通过核酸分子杂交技术到定量PCR技术，检测出外周血中乙肝病毒脱氧核糖核酸的具体数量，分析患者血中乙肝病毒脱氧核糖核酸数量的多少，可以判断乙肝病毒复制程度及传染性强弱，同时也能评价和监测抗病毒药物的疗效。有研究表明乙肝病毒携带者传染性大小与乙肝病毒脱氧核糖核酸的滴度呈正相关，也就是说滴度越高，传染性越强。不少乙肝患者接受抗病毒治疗，是否有效，往往首先通过检测乙肝病毒脱氧核糖核酸的滴度反映出来，如果治疗前滴度较高，治疗后，滴度逐渐下降，甚至转阴，说明治疗有效。 另外检测乙肝病毒脱氧核糖核酸还可以最大限度地防止乙肝阳性患者的漏诊，已往献血或体检筛选乙肝患者，通常只检查乙肝病毒表面抗原或乙肝病毒五项指标(俗称“两对半”)，如果乙肝病毒表面抗原为阴性，一般就可以排外乙肝诊断，现在研究发现，许多表面抗原阴性的异型乙肝并不少见，不少乙肝患者虽然只表现为乙肝抗体(如核心抗体、e抗体等)为阳性，但是肝功能反复异常，这些人进一步检查乙肝病毒脱氧核糖核酸往往为阳性，这些人也是乙肝现症感染者。 过去习惯认为，乙肝“小三阳”预示着病毒复制减轻，传染性较小，是一种好现象，现在发现，一部分“小三阳”患者，病情反而越重，这些病例往往出现在肝硬化、慢性活动性肝炎、甚至于肝癌患者身上，造成这些现象的根本原因是乙肝病毒的变异，乙肝病毒变异造成的反常，使得乙肝病毒指标出现许多不规律改变，如表面抗原阴性和e抗原阴性的乙肝不断出现，现在随着乙肝病毒脱氧核糖核酸检测的开展，这些异型乙肝诊断变得较为容易，各种变化的乙肝病例，其乙肝病毒脱氧核糖核酸检测基本都是阳性。 自PCR检测应用于检测乙肝病毒感染后，发现仅靠两对半诊断乙肝存在许多不足。例如有些病人的血内未检出乙肝病毒表面抗原，但实际病人的体内仍携带有乙肝病毒，相当数量乙肝病毒表面抗原阴性的慢性肝炎病人仍是乙肝病毒所致；还发现血液检查中出现了表面抗体，PCR检测显示这类人仍有部分携带少量复制状态的乙肝病毒。单用乙肝病毒e抗原作为乙肝病毒繁殖和传染性指标不可靠，因在乙肝病毒e抗原阴性的慢活肝病人血液中，乙肝病毒繁殖仍有可能活跃，甚至演变到肝硬化阶段，血中出现e抗体时，乙肝病毒仍在进行繁殖。因此，PCR技术应用于检测乙肝病人后，已经打破了过去采用“两对半”检验结果作为乙肝病人是否患病或是否具有传染标准的认识。科学地判断病人的情况应以乙肝病毒“两对半”检查结合PCR结果综合判定，PCR阳性即提示体内有乙肝病毒繁殖，具有传染性，但是与病人接触者是否会被感染发病，就要取决于接触者的自身免疫抵抗力和感染毒株的质和量等诸多因素。 PCR技术固然先进，但开展应用仍受实验环境、试剂质量、实验用器材诸多因素限制，如操作中一旦标本被污染就出现复制的不真实性，而发生的假阳性、假阴性、使临床医生困惑，因此操作过程必须非常严格，并设立阳性对照试验。现在一些地方尚不具备进行PCR检测的试验条件，质量控制标准不稳定，仓促上马，开展检测，结果往往不准，PCR检测方法最好在三级甲等医院进行，以保证其准确性。
携带有乙肝病毒的患者，其血液、体液、分泌物都有不同程度的传染性。所以，日常生活中和乙肝患者接触是在所难免的事，任何一个人随时都有可能被感染。一旦感染乙肝病毒，只有少数可能发展为肝炎，大多数人可能以亚临床感染或既往感染形式存在。是否成为乙肝患者和每个人感染的乙肝病毒数量、毒力和感染方式有关，每个人的身体素质、免疫反应状态，在乙肝病程转归上起着重要作用。 1如果患者机体的免疫调控功能正常，一旦乙肝病毒侵入人体，便会很快被特异性的抗体(表面抗体的抗前S)所中和，那么这个人除在肝细胞遭攻击破坏时出现相应的临床症状外，随着乙肝病毒被清除，感染被中止，随着肝细胞的修复，病情就趋向痊愈。 2上述过程中，如果乙肝病毒数量较少，毒力较弱，仅部分肝细胞受损，临床可表现为无黄疸型肝炎或无明显临床症状发生。感染病毒后，产生抗乙肝表面抗原的抗体(抗HBs)，能够使人体对乙肝病毒产生较为持久的免疫力。 3上述过程中如果乙肝病毒数量较多，毒力较强，有较多肝细胞受损，则临床表现为黄疸型肝炎。 4如果人体免疫功能较低下，病毒得不到彻底清除，肝细胞不断地受到一定程度的损害，则表现为慢性迁延性肝炎。 5如果人体免疫功能低下，抗体(表面抗体及抗前S抗体)形成不足，不能有效地中和循环中的乙肝病毒，细胞毒T细胞不能消灭和清除肝细胞内的乙肝病毒；还由于抑制性T细胞功能亦低下，无法阻止乙肝病毒与肝细胞膜结合产生肝细胞膜特异性抗体，导致肝细胞持续损伤；另外大量抗原抗体复合物的形成，使肝细胞和其他器官脏器亦遭受更严重、持久的损害(如肾小球肾炎、结节性动脉周围炎等)，则表现为慢性活动性肝炎。 6如果机体免疫功能严重失调，初期特异性细胞免疫反应增强，对大量入侵的乙肝病毒和感染的肝细胞发生强烈的免疫反应，造成大量肝细胞坏死。随之细胞免疫功能衰竭，非特异性免疫反应降低；T、B细胞功能失调，激发免疫复合物反应及ADCC作用；再加上肿瘤坏死因子、血清抑制因子、中分子物质的聚集，内毒素血症和微循环障碍等多因素的交叉协同作用，导致肝脏大块坏死、萎缩，患者表现为出血、昏迷，即发展为重症肝炎。 7.如果人体免疫功能发生耐受和麻痹，虽然肝细胞里有乙肝病毒在复制，而机体却缺乏有效的免疫反应，肝细胞没有或仅有轻度损伤，则表现为慢性无症状带毒者。
乙肝病毒早在2.500年前就有了，并且有可能源于亚洲，这样的结论是怎样得出的呢?应用病毒分子进化学分析的方法可以推断出病毒生存的时间，其原理是运用分子系统数的方法，研究病毒起源及其与寄生宿主关系的进化过程，同时可以研究出病毒在各个种族移动和传播史。乙肝病毒属于嗜肝脱氧核糖核酸病毒，乙肝病毒又分为以人类为宿主的人类乙肝病毒、以禽鸟类为宿主的鸭乙肝病毒和以啮齿类为宿主的鼠乙肝病毒，三者各不相同，分离它们的乙肝病毒株，依其基因序列可以推断出P区同义转换率(进化速度)，人类乙肝病毒为457×10-5／(部位·年)，此病毒的进化速度与人类基因进化速度10-9／(部位·年)相比，快达10 000倍，说明人类乙肝病毒要比人类出现晚得多。按照嗜肝脱氧核糖核酸病毒的分子系统数可以推断出各种乙肝病毒的分化时间。鸭乙肝病毒和鼠乙肝病毒约于10 000年前已完成分化而定型，人类乙肝病毒约在2.500年前才定型并扩散的。从大量的历史文献看，乙肝这种病由来已久，我国现存古代医籍记录的黄疸、鼓胀等疾病，其描述的主要临床表现与现代的乙肝基本一致，先秦医籍《内经》指出：“湿热相交，民当病瘅(瘅即黄疸)”，东汉张仲景所著《伤寒论》、《金贵要略》大量记载了黄疸病的分类、表现和治疗方法，《沈氏尊生》说道：“有天行疫疠，以致发慌者发黄者，俗谓之瘟黄，杀人最多，蔓延亦剧”，可见古代早已认识到黄疸可由传染而来，并可蔓延流行，这些史料证明古代乙肝这种病有可能早已存在。 乙肝病毒表面抗原血清学分型为adw、adr、ayw、ayr，各个不同民族都有不同的乙肝病毒血清学特点，解析这些亚型可以在民族移动和流行病学研究中起到积极作用，从乙肝病毒的世界分布及其亚型的世界分布情况，考虑adw在分子进化学上分为gdw1、gdw2和同adr近缘的gdr，对照人类的移动，可以发现乙肝病毒可能起源于亚洲，并随着蒙古利亚人种的迁移，广泛播散到全球各地，而亚洲人种感染乙肝病毒极易形成长期携带这一事实，也佐证乙肝源于亚洲这一论点。
我国目前众多的乙肝病毒现症感染者(包括乙肝病毒携带者、慢性乙肝患者、乙肝肝硬化和肝癌)，其中大部分是通过母婴垂直传播所致，每年还有80万～100万的新生儿因母婴传播进入今后乙肝病毒携带者的行列。乙肝母亲血液、体液中含有复制状态的乙肝病毒，母亲和胎儿通过胎血循环，促进患儿生长发育，这一过程中乙肝母亲可以将乙肝病毒传播给胎儿，同时将乙肝病毒易感基因传递给下一代。经过长期和多方协作研究，利用分子生物学、免疫学等技术和方法，检测乙肝孕妇的羊水，以及产妇分娩下的死胎，发现孕妇羊水中及胎儿的脑、心、肝、肾、脾、胸腺、肺、脐带、胎盘中的乙肝病毒表面抗原、核心抗原、脱氧核糖核酸及产妇血清中的乙肝病毒标记物，发现乙肝病毒可能通过胎盘感染胎儿多脏器，乙肝病毒可在胎儿多脏器中独立复制；产妇血清中乙肝病毒呈高度复制状态，是乙肝病毒宫内传播的高危因素；乙肝病毒感染可能是引起胎盘发育不良的因素，可能是胎儿死亡的重要原因之一；黄疸性肝炎产妇比无黄疸性肝炎产妇更易引发胎盘发育不良；乙肝病毒感染后可出现胎儿肺泡上皮细胞和肾实质细胞变性、胸腺小体减少和胎盘屏障功能障碍。