吕坤的先祖是元末菜农，因向明军报信而立功，得到朱元璋奖赏，并诏其回乡安居，然而朱元璋在手诏中误将“吕”姓写作“李”。至吕坤时，方上奏将“李”姓改回“吕”姓。嘉靖四十年（1561年），吕坤中河南乡试第三，万历二年（1574年）殿试中三甲第50名，同赐进士出身，出任山西省襄垣知县，1576年-1577年任大同知县。1578年-1588年任山东省右参政，1589年-1592年任山西按察使、巡抚、陕西省右布政使、山西巡抚。1593年-1594年任都察院左、右佥都御史，1595年-1597年任刑部左、右侍郎。1597年上《忧危疏》劝明神宗励精图治，随后称病退休。1618年病逝于家，之前将其未刊行的手稿焚烧。死后葬宁陵县。1621年追赠为刑部尚书。

吕坤刚正不阿，为政清廉。万历二十五年（1597年）五月，上书陈天下安危，劝神宗励精图治，言词慷慨激昂，忧国爱民之情溢于言表。疏中云：“今天下之苍生贫困可知矣。自万历十（1582年）以来，无岁不灾，催科如故。臣久为外吏，见陛下赤子冻骨无兼衣，饥肠不再食，垣舍弗蔽，占藁未完；流移日众，弃地猥多；留者输去者之粮，生者承死者之役。君门万里，孰能仰诉?今国家之财用耗竭可知矣。数年以来，寿宫之费几百万，织造之费几百万，宁夏之变几百万，黄河之溃几百万，今大工、采木费，又各几百万矣。”吕坤在疏中言“采木”一事云：“以采木言之。丈八之围，非百年之物。深山穷苦，倘遇险阻，必成伤殒。蜀民语曰‘入山一千，出山五百’，哀可知也。”吕坤在疏中言采矿一事云：“朝廷得一金，郡县费千倍。”疏中还向朝廷发出“奸臣当道，举朝无犯颜逆耳之人，快在一时，忧贻他日”的警告。在边防上，吕坤亦高瞻远瞩，提出：“倘倭夷取而有之，籍众为兵，就

他在哲学上坚持气一元论，认为：“天地万物只是一气聚散，更无别个。”（《呻吟语·天地》）“道器非两物，理气非两件，成象成形者器，所以然者道；生物成物者气，所以然者理。”（《呻吟语·谈道》）批判了理学家把道与器、理与气分割开来和“理在气先”等说法。