她只身到北京，考入高等女子师范（今北京师范大学），1911年毕业。毕业后第二年，在辛亥革命的洪流激荡下，她怀着一腔热血，奔赴祖国西南边陲广西，受聘就任广西桂林省立女子师范校长，与她同行赴任执教的是同班挚友周芜君，她们在那里探索“提高女子教育、振兴女权”的道路。1915年，两人又不辞辛苦南渡婆罗洲，余佩皋担任婆罗洲山口洋中华学校校长。当时那里经济落后，文化不振，交通不便，环境不靖，生活艰苦，她们却孤军深入偏远山区，开创华侨教育事业。

余佩皋鉴于当时新加坡是华侨爱国进步活动的中心，革命气氛高涨，有较好的创业环境，便辗转来到新加坡。此时，庄希泉在新加坡经营中华国货公司，探索“实业救国”与“教育救国”的道路，两人志同道合，便共同创办新加坡南洋女子师范学校（今南洋女子中学前身），着重培养华侨学校师资。余佩皋任校长，庄希泉任董事长。这是南洋女子教育之先驱。余、庄倾尽心力办学，师生员工通力合作，使这所学校闻名南洋。

11月7日，在并肩斗争中风雨同舟的庄希泉、余佩皋，宣布“组织新家庭”。婚礼从简，只在同德书报社开了一个演说会。星马总督败诉后恼羞成怒，在庄、余新婚的第二天，再次下令逮捕庄希泉，并宣布将他“永远驱逐出境”。余佩皋不甘示弱，直奔殖民政府“华民政务司”，昂首而进，严辞质问。“洋大人”被追问得语无伦次，丑态百出。她以不畏难、不怕险、不屈不挠的斗争精神享誉南洋侨界，人们称赞她是“女界中铮铮的人物”。

12月5日，余佩皋受“华侨学务维持处”推选，肩负南洋400万华侨、300多所华侨学校师生争取“享有共办教育、学习华文的权利”之重托，只身回国呼吁各界支持。

1920年12月27日，余佩皋抵上海，拜访各界要人并到各团体、各机关、各报馆发表演说，陈述她作为华侨代表返国争取声援的意义和目的。黄炎培先生特邀余佩皋到青年会发表演说。各界群情激昂，纷纷发出抗议书，分致英国外交部、英国驻华公使及有关当局。

1月5日，余佩皋带病离浦口赴北京。1月7日抵北京，她即演讲宣传，四处呼吁，多次赴外交部、教育部，直接向外交总长颜惠庆呈递请愿书，申述侨胞之急情。北京学生联合会、福建旅京学生会，均开会作出决议，以实际行动支持南洋侨胞的斗争。

当时，全国各报先后刊登有关此事的通电、通告和公函，厦门、北京、上海等地学生团体纷纷成立后援会，一时震动全国。

尽管舆论声援，群情鼎沸，无奈北洋政府腐败无能，交涉失败。余佩皋回国请愿历时一年又三个月，最后怀着无限愤慨的心情回到厦门。此后，余佩皋决心在自己的国土上，重振旗鼓，继续办学。

在爱国侨胞的支持下，1922年5月1日，厦门厦南女学正式开办。厦南女学后改为“厦南女子中学”（简称厦南女中）并附设小学。余佩皋的办学宗旨是教育与救国相结合。她提倡自由、科学、反帝、反封建，开展歌舞、戏剧活动，推广普通话。抱着为中华民族争光、为海外侨胞争气的赤诚之心，她与教师们尽心协力，把厦南女中办得生气勃勃。

中国共产党第三次全国代表大会决定建立革命统一战线，进行反帝、反封建斗争。改组后的国民党奉行“联俄、联共、扶助农工”三大政策。1924年，周恩来派江董琴由广州到厦门，组织国民党福建省临时省党部，这个党部在国民革命军东路军总指挥部成立之前就一直在中国共产党领导下进行活动。余佩皋、庄希泉参加了省党部工作，均任执行委员。

日本帝国主义及国民党右派对此极为恼恨，相互勾结，日本人借口庄希泉是日本统治的台湾籍民，以所谓“台湾籍民参加外国政治结社”为罪名，将庄希泉拘禁，于7月28日，将他押送台湾。余佩皋闻讯，义愤填膺，带领厦南女中师生和各界群众1000多人，到码头抗议示威。反动势力将余佩皋视为眼中钉、肉中刺，必欲除之而后快。8月24日，她开完会回家，途经二十四崎，突遭枪击，幸而子弹只穿透衣袖，未伤及身体。面对明枪暗箭，她毫不畏惧退缩，人们称她为“奇女子”、“女界之丈夫”。

当时，广东革命浪潮蓬勃发展，余佩皋便把

2月，余佩皋被调往福州，任国民党福建省党部执行委员、妇女部长。她直接参加工人运动，到工厂宣传妇女解放的道理，发动女工参加革命斗争。1927年4月3日，国民党右派在福州发动反革命政变，大举“清党”，屠杀共产党人，余佩皋和庄希泉经友人相助幸而脱险，她仍被通缉。大革命失败后，她和庄希泉毅然离开了国民党。那时，周恩来、邓颖超曾托人送信给庄希泉夫妇，问候致意。此后，余佩皋、庄希泉流亡菲律宾，在马尼拉和爱国华侨王雨亭创办《前驱日报》。余佩皋继续奔走于菲律宾、厦门、上海等地，在中国共产党领导下坚持秘密革命活动，兴办教育。

8月间，余佩皋在苏州突患急性上升性脊髓炎，两脚全失去知觉，继而逐渐蔓延到腹部、胸部，遂致全身麻痹。9月12日，逝世于上海红十字医院。中外医学专家均不明病因，据说此病当时在中国为第一例。余佩皋本着科学精神，临终前嘱咐其夫庄希泉、胞弟余寿浩，将其遗体献给医院，使医学界得有新发现，以造福人群。人们称颂她“爱国爱群，至死不衰”。余佩皋逝世后，上海、厦门、新加坡等地都举行了隆重的追悼大会。